导语：肺癌的发生与表皮生长因子受体(EGFR)的基因改变密切相关，对于晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者而言，携带经典 EGFR 突变的一线治疗选择有限。目前，第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，像奥希替尼，无论是单独使用还是与铂类双联化疗联合，已成为全球范围内的标准一线治疗方案。

        血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF受体(VEGFR)通路在肿瘤血管生成中起着关键作用。大量临床前和临床研究表明，EGFR突变的NSCLC患者似乎VEGF通路抑制格外敏感，同时阻断VEGF和EGFR，能够延缓EGFR TKI耐药的出现。此前，抗VEGF疗法与第一代EGFR TKIs联合使用，显著改善了患者的临床结局。 2024年10月，Journal of Clinical Oncology杂志发表了一篇题为 “A Multicenter Open-Label Randomized Phase II Study of Osimertinib With and Without Ramucirumab in Tyrosine Kinase Inhibitor–Naïve EGFR-Mutant Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer (RAMOSE trial)” 的文章。该研究聚焦于奥希替尼与雷莫西尤单抗联合用药，旨在探索这种联合疗法能否在一线治疗中为患者带来更长的PFS，为EGFR突变的NSCLC治疗开辟了新的探索方向。

        如何探寻更佳联合疗法?多中心随机分组一探究竟

        本研究是一项多中心、开放标签、随机化的II期试验，旨在探究奥希替尼联合雷莫西尤单抗对比奥希替尼单药，用于初始治疗转移性EGFR突变非小细胞肺癌的疗效和安全性。研究在美国11个地点开展，招募了年龄18岁及以上、患有局部晚期或转移性NSCLC且有EGFR外显子19缺失或L858R突变的患者。患者需有可测量的疾病，且基线时要进行脑部磁共振成像(MRI)检查。已知脑转移但无症状且病情稳定的患者也可入组。值得注意的是，患者不能接受过EGFR TKI或抗血管生成药物治疗，但允许有化疗史。

        符合条件的患者按2:1的比例随机分为两组。A组接受雷莫西尤单抗(10mg/kg静脉注射，每3周一次)联合奥希替尼(80mg口服，每日一次)治疗;B组则仅接受奥希替尼(80mg口服，每日一次)单药治疗。随机化过程依据EGFR突变类型和是否存在脑转移进行分层。在治疗过程中，若出现毒性反应，可调整药物剂量。

        研究的主要评价指标是可评估患者的PFS，由研究者依据RECIST 1.1标准进行评估，即疾病进展或任何原因导致的死亡。次要评价指标包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间、总生存期(OS)以及安全性和耐受性。此外，还设置了探索性终点，如循环肿瘤DNA动态变化、细胞因子分析和外周血单个核细胞分析等。

图1：RAMOSE试验筛选、随机化、分配、治疗和随访的CONSORT图

        联合用药效果如何?PFS显著延长且安全性良好

        在数据截止时，研究共纳入161名患者，其中139名患者接受治疗并至少进行了一次肿瘤评估。中位随访时间为16.6个月，共发生57例PFS事件。结果显示，A组(联合用药组)的中位PFS为24.8个月，B组(单药组)为15.6个月，风险比为0.55(95%CI，0.32-0.93)，log-rank检验P值为0.023，差异具有统计学意义。12个月的PFS率，A组为76.7%，B组为61.9%(P=0.026)。这表明联合使用雷莫西尤单抗和奥希替尼，能显著延长患者的PFS。

        在ORR和DCR方面，两组结果相似。A组ORR为76.3%(95%CI，67.7-85.0)，组为80.4%(95%CI，69.0-91.9);A组DCR为96.8%(95%CI，93.2-100)，B组为95.7%(95%CI，89.8-100)。OS数据在中期分析时还不成熟，共观察到20例死亡事件(A组11例，B组9例，χ2P=0.221) 。

图2：临床疗效

        安全性方面，联合用药总体安全且耐受性良好。A组和B组所有级别不良事件(AE)发生率分别为100%和98%，A组有1例4级治疗相关AE(低钠血症)，3级治疗相关AE发生率A组为53%，B组为41%。与雷莫西尤单抗可能相关的特殊AE包括高血压、鼻出血和蛋白尿等。两组因AE导致的停药率相似，A组为9.7%，B组为8.7%。

图3：RAMOSE试验中各治疗组出现的治疗相关不良事件

        综上所述，该研究的核心发现是，雷莫西尤单抗联合奥希替尼相较于奥希替尼单药，能显著延长初治EGFR突变NSCLC患者的PFS，且安全性可控。

        总结

        本文聚焦于EGFR突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗，通过多中心、随机、开放标签的II期试验，对比了奥希替尼联合雷莫西尤单抗与奥希替尼单药的疗效和安全性。研究结果显示，联合用药组在PFS上表现更优，且安全性良好，这为该疾病的治疗提供了新的选择。

        本研究具有突出的价值：一方面，它证实了抗VEGFR2抗体联合EGFR TKIs的获益，可从第一代TKI扩展到第三代TKI，进一步支持了抑制VEGF/EGFR通路能延缓治疗耐药的观点;另一方面，与其他联合治疗方案相比，如奥希替尼联合化疗或联合其他靶向药物，本联合方案在安全性和耐受性上有一定优势，为临床医生根据患者具体情况选择合适的强化治疗方案提供了更多依据。不过，研究也存在局限性，如样本量有限、开放标签设计可能带来偏倚等。未来还需要更大规模的研究来进一步验证这一联合疗法的长期疗效和安全性，为EGFR突变的NSCLC患者带来更多的生存希望。

        参考文献

        Le X, Patel J D, Shum E, et al. A Multicenter Open-Label Randomized Phase II Study of Osimertinib With and Without Ramucirumab in Tyrosine Kinase Inhibitor–Naïve EGFR-Mutant Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer (RAMOSE trial)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2025, 43(4): 403-411.