导语：人乳头瘤病毒(HPV)作为常见的性传播病毒，与多种癌症的发生发展紧密相连。从 1956 年借助电子显微镜技术确认 HPV 的存在，到如今开发出多种预防性疫苗，HPV 研究不断深入。多种预防性疫苗，像 Gardasil、Cervarix 等，已在全球范围内应用，显著降低了 HPV 相关癌症的发生率。不过，该领域仍存在研究空白和挑战。一方面，虽然预防性疫苗效果显著，但在低收入和中等收入国家(LMICs)，由于疫苗价格高昂、可及性差等问题，HPV 相关癌症的负担依然沉重。例如，2018 年 LMICs 宫颈癌死亡率几乎占全球的 90%，且仅有约 31% 的LMICs 实施了 HPV 疫苗接种，远低于高收入国家的85% 。另一方面，治疗性疫苗的研发虽有进展，多种针对 HPV 的治疗性疫苗已进入临床试验阶段，但至今尚无一款被正式批准应用于临床。

图 1 HPV 研究时间线

        HPV 相关癌症防控遇阻?HPV 研究成果带来新希望!

        2024 年 11 月,Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表了一篇题为 “Roles of human papillomavirus in cancers: oncogenic mechanisms and clinical use” 的文章，全面梳理了 HPV 在癌症中的作用机制，涵盖其生命周期、致癌信号通路等。同时，详细阐述了 HPV 在癌症预防、筛查、诊断、治疗和预后方面的临床应用，为后续研究和临床实践提供了全面且有价值的参考，有望推动 HPV 相关癌症治疗的新发展。

        HPV 致癌机制复杂难治?多方面研究助力临床突破!

        人乳头瘤病毒(HPV)，尤其是高危型 HPV(hr-HPV)，与多种癌症的发生发展紧密相关。HPV 的致癌机制复杂，其基因组可整合到宿主细胞基因组，导致细胞异常。在众多致癌蛋白中，E6和 E7 蛋白起着核心作用。E6 蛋白能通过泛素 - 蛋白酶体途径降解 p53，使细胞周期调控失常，促进细胞增殖。研究发现，HPV-16 E6 可抑制 p300/CBP 的共激活，致使细胞增殖失控 。同时，E6 还能激活 PI3K/Akt/mTOR 通路，抑制自噬，为细胞增殖提供有利条件。E7 蛋白则主要通过与 pRb 结合，释放 E2F，推动细胞进入 S 期，破坏细胞周期正常进程。如在相关研究中，抑制 HPV-18 E7 后，HeLa 细胞中 pRb 表达升高 。此外，E7 还能干扰 DNA 损伤修复，引发基因组不稳定，进一步促进癌症发展。

图 5 hr-HPV 的致癌信号通路

        HPV 感染后的生命周期也与致癌过程密切相关。HPV 进入宿主细胞后，经历初始、维持、增殖和释放等阶段。在持续感染过程中，病毒基因组可能整合到宿主基因组，这一过程常发生在基因组的脆弱位点，引发一系列变化，如形成融合转录本，增强 E6 和 E7 的表达，抑制 E2 表达，最终导致细胞癌变。

图 3 hr-HPV 的生命周期

        在临床应用方面，HPV 检测在癌症筛查中占据重要地位。以宫颈癌筛查为例，HPV 检测联合细胞学检查是常用方法，对 30 - 65 岁人群，建议每 5 年进行一次联合筛查。若 HPV 检测结果为阴性，5 年内发展为宫颈癌的可能性小于 0.15% 。此外，p16/Ki67 双染检测、HPV DNA 与 DNA 甲基化联合检测等新技术，也为癌症风险预测和诊断提供了更精准的手段。

图 2 全球 HPV 疫苗可及性以及高危型 HPV(hr-HPV)与癌症的关联

        疫苗是HPV 相关癌症防治的重要手段。预防性疫苗已取得显著成效，如 Gardasil、Cervarix 等，可有效预防 HPV 感染，降低相关癌症的发生率。然而，在低收入和中等收入国家，疫苗的可及性问题限制了其广泛应用。治疗性疫苗的研发也在积极推进，目前主要包括载体类、肽或蛋白类、全细胞类和核酸类疫苗。虽尚未有治疗性疫苗正式获批上市，但部分疫苗在临床试验中展现出一定疗效。例如，ADXS11 - 001 在治疗晚期宫颈癌的临床试验中，12 个月的总生存率达 34.9% ，18 个月为 24.8%;VGX - 3100 针对宫颈上皮内瘤变 2/3 级(CIN2/3)患者的临床试验显示，其组织病理学缓解率可达 80% 。

图 4 hr-HPV 的致癌机制以及 hr-HPV 相关癌症的治疗策略

        这些研究成果对临床和学术领域意义非凡。在临床方面，有助于实现癌症的早期发现和干预，提高患者生存率和生活质量;在学术领域，为深入探究病毒致癌机制提供了理论依据，推动了相关学科的发展。未来，仍需进一步优化筛查策略，提高疫苗的可及性和疗效，加强对 HPV 致癌机制的研究，以更好地应对 HPV 相关癌症的挑战。

        总结

        这篇综述深入探讨了 HPV 在癌症中的作用，核心发现包括明确了 HPV 的致癌机制，即通过 E6、E7 等蛋白干扰细胞正常功能，引发癌症;同时阐述了 HPV 在临床各方面的应用情况。在临床启发方面，HPV 检测和预防性疫苗的应用，已成为预防 HPV 相关癌症的重要手段，显著降低了癌症的发生率。但目前面临的问题是，在 LMICs地区，HPV 疫苗的普及和癌症筛查工作仍需加强，以减少癌症负担。对于治疗性疫苗，虽然尚未成功上市，但众多处于临床试验阶段的疫苗为未来治疗 HPV 相关癌症带来了希望。未来临床工作可进一步优化筛查策略，提高筛查效率和准确性;加大预防性疫苗的推广力度，尤其是在 LMICs 地区;持续推进治疗性疫苗的研发，探索联合治疗方案，以提高对 HPV 相关癌症的治疗效果，为患者提供更好的医疗服务。

        参考文献

        Zhang Y, Qiu K, Ren J, et al. Roles of human papillomavirus in cancers: oncogenic mechanisms and clinical use[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2025, 10(1): 44.