（研讨会现场）

　　《美国国立综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南》（简称《NCCN指南》）作为全球肿瘤临床实践中被参考最多的指南，同样备受亚洲医师认可和青睐。自2006年起，NCCN与中国肿瘤专家进行了深入合作，每年一次的NCCN亚洲学术会议成为业内高水平学术盛会。

　　在2011年NCCN亚洲学术会议期间举办的NCCN慢性髓细胞白血病（CML）专家研讨会使NCCN与中国的合作首度覆盖了血液系统恶性肿瘤。会上，NCCN的CML专家组成员、美国华盛顿大学西雅图分校拉迪什（Radich）教授与上海交通大学医学院附属瑞金医院沈志祥教授和周励教授、中国医学科学院血液病医院王建祥教授、上海第二军医大学附属长海医院王健民教授等中国专家探讨了CML治疗的热点问题，从《NCCN指南》2011版CML更新要点到中国临床实践经验，与会专家对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼耐药或失败后CML慢性期（CML-CP）患者治疗选择进行了深层次交流。现将会议精华整理如下，以飨读者。

　　《NCCN指南》更新及其循证证据

　　第一代TKI治疗现状

　　Radich教授首先指出，Ph染色体[t（9；22）（q34；q11）]和BCR-ABL融合基因是CML发生的分子基础。

　　靶向酪氨酸激酶的TKI的诞生及临床应用大大改善了CML-CP患者的临床疗效，已成为CML-CP患者的主要治疗手段。

　　IRIS研究是NCCN将TKI制剂纳入治疗推荐的重要循证证据，充分证明了第一代TKI伊马替尼（400 mg/d）对CML-CP患者的疗效。

　　在临床实践中，尽管标准剂量（400 mg/d）伊马替尼显示出明显优于化疗的疗效，但也存在部分疗效不理想或耐药患者，对该类患者如何选择治疗策略？曾有研究探讨了加大伊马替尼剂量至600~800 mg/d的疗效，结果显示，这仅对部分患者有效，且加大剂量也带来不良事件的增加。

　　第二代TKI一线治疗

　　Radich教授指出，第二代TKI的诞生为伊马替尼失败或耐药患者的治疗带来了新希望。

　　目前在美国上市的第二代TKI有达沙替尼和尼洛替尼，被批准用于伊马替尼失败后的治疗。

　　多项研究已证实，第二代TKI不仅可用于伊马替尼失败后的治疗，用于CML-CP一线治疗也具有良好疗效，基于这些结果，美国和欧盟批准了第二代TKI用于CML-CP的一线治疗，这些研究成为《NCCN指南》2011版CML更新时将第二代TKI列入一线推荐的重要证据。

　　Radich教授分别介绍了2种第二代TKI的药物特性和临床研究。

　　达沙替尼对BCR-ABL蛋白的抑制能力是伊马替尼的300~1000倍，可抑制包括BCR-ABL、SRC家族在内的多种致癌酪氨酸激酶。尼洛替尼是一种合理化设计的BCR-ABL高度特异性抑制剂，对酪氨酸激酶的抑制作用较伊马替尼提高30倍，但对SRC等其他激酶无明显作用。达沙替尼和尼洛替尼与伊马替尼均无交叉耐药，对大多数伊马替尼耐药突变有效（T315I突变除外）。

　　2项国际多中心临床随机试验分别比较了2种第二代TKI与伊马替尼对CML-CP患者的疗效。

　　DASISION研究（CA180-056）比较了达沙替尼（100mg, qd）和标准剂量伊马替尼一线治疗的疗效，纳入519例新诊断CML-CP患者，随访时间为5年。ENESTnd研究对比了不同剂量的尼洛替尼（300 mg, bid或400mg, bid）与标准剂量伊马替尼一线治疗的疗效，纳入846例新诊断的CML-CP患者。DASISION研究显示，达沙替尼组对CML-CP患者的疗效显著优于伊马替尼组，2组在12个月时的主要分子学缓解（MMR）率分别为46%、28%，完全细胞遗传学缓解（CCyR）率分别为83%和72%。

　　ENESTnd研究显示，尼洛替尼300 mg剂量组、400 mg剂量组和伊马替尼组在12个月时的MMR率分别为44%、43%和22%，在24个月时的MMR率分别为62%、59%和37%，CCyR率在第12个月时分别为80%、78%和65%，24个月时分别为87%、85%和77%。尼洛替尼组疗效均显著优于伊马替尼组。

　　2种第二代TKI均将MMR率提高近一倍，CCyR率提高10%左右，显示出令人满意的疗效。

　　对CML-CP治疗的另一关注点是药物能否降低患者的加速或急变期（AP/BP）转换率。

　　DASISION研究显示，达沙替尼和伊马替尼组分别有5例（1.9%）和9例（3.5%）患者进入AP/BP，差异无显著性。并发现，在研究期间无一例获得MMR的患者进展为AP/BP。

　　ENESTnd研究结果相似，尼洛替尼300 mg和400 mg剂量组与伊马替尼组分别有2例（0.7%）、1例（0.4%）和12例（4.2%）患者进入AP/BP，且无一例获得MMR的患者进展为AP/BP。

　　另一项对比达沙替尼和伊马替尼在CML-CP患者一线治疗疗效的研究——S0325 研究纳入246例患者。结果显示，在12个月时，达沙替尼组和伊马替尼组BCR-ABL基因水平下降3.0个对数级的比例分别为59%和43%，差异有统计学意义（P=0.042）。2组的完全血液学缓解（CHR）、CCyR、总生存（OS）期和无进展生存（PFS）无显著差异。

　　TKI耐药及疗效预测

　　在接受伊马替尼治疗的患者中，约15%对治疗不敏感或耐药。BCR-ABL基因突变是影响伊马替尼疗效的重要原因。目前已发现超过200种BCR-ABL突变，常见如T315I、L248V、G250E/AF、Q252H/R、Y253F/H和E255K/V等突变是致伊马替尼临床耐药的主要突变类型。

　　第二代TKI用于伊马替尼耐药患者治疗的研究显示，超过75%的伊马替尼耐药患者接受达沙替尼或尼洛替尼治疗后可获得CHR，约50%和40%的患者可获得次要细胞遗传学缓解（MCyR）或CCyR。

　　半抑制浓度（IC50） 尽管体外研究结果应用于体内时可能存在不同，但TKI对BCR-ABL不同突变的IC50可用作选择TKI和疗效预测的参考。

　　近期一项伊马替尼失败患者改用达沙替尼治疗的研究显示，IC50≤3 nM的患者对达沙替尼的治疗反应优于IC50＞3 nM的患者， CCyR率分别为53%和32%， MMR率分别为38%和23%。另一项应用尼洛替尼治疗的研究获得类似结果，无突变患者对尼洛替尼的治疗反应（MCyR、CCyR和MMR）高于有突变患者，IC50低的患者获得CCyR的比例高于IC50高的患者（40%对0%）。进一步研究显示，对达沙替尼治疗耐药的突变为E255K/V、F317L和Q252H，10例有此突变的患者中仅1例获得CCyR；而对尼洛替尼治疗耐药的突变为E255K/V、Y253F/H、F359C/V，26例有此基因突变的患者中无一例获得CCyR。

　　在另一项第二代TKI治疗伊马替尼失败患者的研究中，51%（86/169）的患者检出突变，在CP和加速期（AP）患者中，低IC50者接受第二代TKI治疗的无事件生存（EFS）率优于高IC50患者，但在急变期（BP）患者中，疗效似与IC50不相关。

　　12个月时的治疗反应 第二代TKI治疗12个月时的反应是预测其疗效的重要因素。伊马替尼失败患者接受第二代TKI治疗第12个月时获MCyR者第36个月的OS显著高于仅获得微小细胞遗传学缓解（miCyR）或CHR的患者（97%对84%），故在第12个月时，对获MCyR者应继续TKI治疗，未达到MCyR者可考虑异基因造血干细胞移植（HSCT）。

　　《NCCN指南》更新

　　2011版《NCCN指南》CML的更新充分体现了上述进展。对Ph阳性及BCR-ABL基因阳性（聚合酶链反应法检测）的CML-CP患者，一线治疗可供选择的TKI包括伊马替尼、达沙替尼（100 mg, qd和尼洛替尼（300 mg, bid）。在选择第二代TKI时应参考基因突变状态。

　　治疗3个月时根据是否获得CHR决定是否继续用药，对未获CHR的患者应评估其依从性和药物相互作用及进行突变检测，可考虑换用另一种TKI，或开始寻找骨髓移植供体，或可进入临床试验。

　　治疗6个月时依据细胞遗传学评估疗效，获CCyR或部分细胞遗传学反应（PCyR）者可继续原方案治疗，对仅获得miCyR者可增加伊马替尼剂量（如能耐受可增至800 mg），尼洛替尼和达沙替尼可继续原剂量治疗，对未获得任何CyR者，建议换用第二代TKI，或考虑HSCT，或可进入临床试验。

　　在治疗12个月评估时，获CCyR者可继续应用第二代TKI或相同剂量伊马替尼治疗，对获得PCyR且应用伊马替尼治疗者可考虑将伊马替尼加量或继续应用第二代TKI治疗。而对于治疗失败或细胞遗传学复发者，在评估患者依从性、药物相互作用及突变分析同时，可换用第二代TKI、HSCT或进入临床试验。

　　Radich教授最后指出，第二代TKI对CML-CP患者的疗效优于伊马替尼，但价格相对昂贵，且总OS未见差异。骨髓移植仍是治疗CML的有效手段，移植前进行TKI治疗对移植无不利影响。

　　无论何种治疗策略对于CML-BP患者的疗效都欠佳，而现有治疗策略总的目标都是预防或防止患者进入AP/BP。