EGFR 突变对肺鳞癌治疗的影响：变幻莫测？

　　EGFR 突变是非小细胞肺癌EGFR-TKI强有力的预测因子已是不容置疑的事实。肺腺癌EGFR 突变率40%~50%，鳞癌突变率3%~20%。在临床研究和实践中，大部分突变且EGFR-TKI 受益者是肺腺癌患者，突变的鳞癌患者能否获得与腺癌同样的疗效尚缺乏大样本研究。近期Shukuya等利用Pubmed数据，对15项临床研究中共33例非腺癌患者进行分析。其中27 例为鳞癌，3 例为腺鳞癌，21 例有EGFR突变。吉非替尼治疗的有效率、疾病控制率、中位无进展生存时间分别为27%、67%~70%和3个月，远远低于有EGFR突变的肺腺癌患者的66%、92%~93%和9.4 个月。其原因可能与EGFR 下游信号通路PI3K/Akt 变异有关。例如，30%的鳞癌有PIK3CA 突变和高拷贝数，而腺癌则仅　　3%。PIK3CA与EGFR突变为非排他性，二者共存可能导致对吉非替尼的耐药。目前已有针对PIK3CA的靶向药物进入肺癌早期临床研究中。

　　肺鳞癌厄罗替尼的研究报道寥寥。但根据BR21鳞癌亚组分析以及目前2组小样本前瞻性研究和临床实践经验，肺鳞癌厄罗替尼的疗效似乎好于吉非替尼。这是否与常规治疗下厄罗替尼的血药浓度高、体外研究显示其对部分野生型肿瘤细胞有效相关尚待进一步研究。有专家推测，肺鳞癌厄罗替尼治疗有效者可能通过EGFR突变以外的机制介导。另有研究显示，约30%肺鳞癌有EGFR扩增，故基因的高拷贝数可能预测肺鳞癌EGFR-TKI 治疗的疗效。因此利用分子生物学技术对肺鳞癌EGFR-TKI治疗有效患者进行深入分析，有可能揭示其潜在的新靶点。

　　胰岛素样生长因子受体（IGF-IR）单克隆抗体在肺鳞癌中的研究：稍纵即逝？

　　目前靶向胰岛素样生长因子受体（IGF-IR）的药物主要有单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂。其中针对IGF-IR 的人IgG2单克隆抗体Figitumumab（CP-751871）因在肺癌临床前和Ⅱ期临床研究中具有良好的抗肿瘤作用而备受关注。

　　Jassem 等进行了随机对照的Ⅲ期临床试验以比较Figitumumab 联合紫杉醇、卡铂化疗与单纯化疗治疗非腺癌的疗效。该研究因中期分析（681例）显示化疗组疗效和中位生存时间优于Figitumumab联合治疗组而提前关闭。进一步分子标志物分析显示，血中游离IGF-1 升高组（≥1.0 ng/ml）患者接受Figitumumab 联合治疗，总生存时间优于单纯化疗者。故在标准化疗基础上联合Figitumumab 的治疗风险和治疗获益可能与游离IGF-1 的水平有关。该研究从Ⅱ期的阳性结果到Ⅲ期总体疗效上的失败再一次证明，若未从分子水平对患者进行前瞻性选择，临床试验将很难获得阳性结果。

　　FGFR1 及其抑制剂在肺鳞癌中的研究：绝路逢生？

　　纤维母细胞生长因子受体1（FGFR1）基因扩增是肿瘤中最常见的遗传学改变之一。FGFR1 酪氨酸激酶家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4，通过扩增、突变或易位而导致肿瘤的发生。

　　近期德国学者Weiss 等研究首次发现FGFR1 过表达与吸烟鳞癌患者的关系，吸烟可能通过破坏FGFR1蛋白的编码基因而与肺鳞癌的发生密切相关。研究显示，在155例肺鳞癌患者中，15例存在EGFR基因缺陷，其中11例有吸烟史，余4例吸烟状态不详。其他153例肺鳞癌标本中，22%存在FGFR1 扩增。而581 例非鳞癌患者中，仅1%存在此基因缺陷。结果显示，FGFR1扩增可能是肺鳞癌特有的分子标志。该研究继而分析83 个肺癌细胞株中FGFR1 抑制剂（PD173074）的作用，发现PD173074能阻止其中4 株肿瘤细胞的生长并导致其死亡。而此4 个肺癌细胞株中的3 个存在FGFR1 扩增。进一步动物试验显示，存在FGFR1基因缺陷的肺鳞癌小鼠能从FGFR1抑制剂PD173074的治疗中获益，肿瘤明显缩小。

　　近期，Dutt 等分析628 例肺癌组织和104个细胞系FGFR1的变异，同样发现21%肺鳞癌有FGFR1的扩增和过度表达，而腺癌仅3.4%，且PD173074能抑制FGFR1扩增细胞系的生长和增殖。

　　FGFR1扩增作为肺鳞癌特异性分子靶点，已经引起全球肺癌学界的广泛关注，本届世界肺癌大会上多位专家对肺鳞癌FGFR1 的研究最新进展进行了精彩点评。而FGFR1抑制剂在肺鳞癌中的早期临床研究亦在进行中。