2015年6月26日讯/生物谷BIOON/--胰腺癌是致死率极高的一种癌症。每100位胰腺癌患者中，只有3位可以存活5年以上，而且，近40年来，此癌症的存活率并没有提高。大多数的胰腺癌患者确诊的时间比较晚，80%的患者在术后有复发现象。

　　近日，来自伦敦UCL的研究人员们研发出一种新型化合物，可以将小鼠胰腺癌肿瘤的生长减少80%。这项研究在线发表于Scientific Reports杂志。这种化合物名称为MM41，可以阻断缺陷基因。MM41可以靶向DNA中的小节（四联体），这种四联体不同于正常的DNA，只特异性地存在于缺陷基因中。

　　研究人员进行了小规模的小鼠试验，他们将两组胰腺癌模型的小鼠，每组8只，给予不同剂量（12种不同剂量）的MM41治疗，每周两次，为期40天。对照组不进行任何治疗。在MM41剂量最高的治疗组，肿瘤大小平均减少了80%，而且，在治疗30天后，这组小鼠的肿瘤不再继续生长。此外，MM41最高剂量治疗组中，2只小鼠的胰腺肿瘤完全消失，而且在此后的239天中（大致相当于小鼠的自然寿命），没有肿瘤复发发生。此外，研究人员发现，在此研究中，MM41没有明显的副作用，而且MM41对其他组织和器官无损伤，实验小鼠也没有体重减轻现象。

　　这项研究还发现，MM41可以进入肿瘤细胞的细胞核中，对k-RAS 和 BCL-2两种基因有明显的抑制作用，这两种基因异常存在于大多数的胰腺癌肿瘤中。BCL-2基因可以调节凋亡过程。在许多中癌症中，BCL-2表达水平有所升高，从而有助于肿瘤细胞存活。然而，MM41 可以抑制BCL-2，最终引起癌症细胞走向凋亡。

　　这项研究是在小鼠的胰腺癌肿瘤模型中进行的，今后，研究人员将进一步将此化合物优化，从而进入临床试验，为胰腺癌患者提供新的治疗方案。同时，研究人员表示，找到可以早期诊断胰腺癌的方法，也十分至关重要。

　　doi:10.1038/srep11385

　　PMC:

　　PMID:

　　A G-quadruplex-binding compound showing anti-tumour activity in an in vivo model for pancreatic cancer

　　Stephan A Ohnmacht,et al.

　　We report here that a tetra-substituted naphthalene-diimide derivative (MM41) has significant in vivo anti-tumour activity against the MIA PaCa-2 pancreatic cancer xenograft model. IV administration with a twice-weekly 15?mg/kg dose produces ca 80% tumour growth decrease in a group of tumour-bearing animals. Two animals survived tumour-free after 279 days. High levels of MM41 are rapidly transported into cell nuclei and were found to accumulate in the tumour. MM41 is a quadruplex-interactive compound which binds strongly to the quadruplexes encoded in the promoter sequences of the BCL-2 and k-RAS genes, both of which are dis-regulated in many human pancreatic cancers. Levels of BCL-2 were reduced by ca 40% in tumours from MM41-treated animals relative to controls, consistent with BCL-2 being a target for MM41. Molecular modelling suggests that MM41 binds to a BCL-2 quadruplex in a manner resembling that previously observed in co-crystal structures with human telomeric quadruplexes. This supports the concept that MM41 (and by implication other quadruplex-targeting small molecules) can bind to quadruplex-forming promoter regions in a number of genes and down-regulate their transcription. We suggest that quadruplexes within those master genes that are up-regulated drivers for particular cancers, may be selective targets for compounds such as MM41.