JACC CardioOnc：远隔缺血适应对蒽环类药物和心肌损伤影响
蒽环类药物仍然是各种癌症的基石疗法; 然而，多达 9% 的病例会发生心脏毒性(定义为左心室 [LV] 射血分数 [LVEF] 下降 10% 至 50%)。 损伤机制是多因素的，并且心脏保护策略显示出不同的结果。右雷佐生是目前唯一获准用于接受大剂量蒽环类药物治疗的患者; 然而，它的使用尚未广泛。 远程缺血调节 (RIC) 是一种非侵入性非药物性心脏保护干预措施，已在实验室和临床概念验证研究中反复证
蒽环类药物仍然是各种癌症的基石疗法; 然而，多达 9% 的病例会发生心脏毒性(定义为左心室 [LV] 射血分数 [LVEF] 下降 10% 至 <50%)。 损伤机制是多因素的，并且心脏保护策略显示出不同的结果。右雷佐生是目前唯一获准用于接受大剂量蒽环类药物治疗的患者; 然而，它的使用尚未广泛。 远程缺血调节 (RIC) 是一种非侵入性非药物性心脏保护干预措施，已在实验室和临床概念验证研究中反复证明可防止缺血再灌注损伤 (IRI)， 包括在一些临床研究中减轻心脏生物标志物的释放。蒽环类药物的心脏毒性和 IRI 具有共同的病理生理机制，阿霉素增强 IRI 造成的损伤，铁螯合剂(如右雷佐生)抑制与这两种病理有关的铁死亡。 因此，RIC 似乎是一种有待探索的潜在有用干预措施。 动物实验表明，RIC 对蒽环类心脏毒性具有直接益处。14,15 在这项研究中，我们首次在癌症患者中研究了 RIC 对 接受蒽环类化疗的患者(远程缺血调节对肿瘤患者的影响 [ERIC-ONC] 试验，研究了 RIC 对蒽环类化疗期间和之后心脏生物标志物和功能的影响。
这是一项随机、单盲、假对照的 II 期试验，根据赫尔辛基宣言在伦敦大学学院医院 (UCLH) 进行，并获得当地国家卫生服务卫生研究局的伦理批准。 16 患者年龄在 16 至 80 年代，患有任何癌症、被指定接受含蒽环类药物化疗的患者均被招募。使用随机化软件(MinimPy 0.3 版)以 1:1 的比例随机化进入 RIC 或假手术组，并最小化冠状动脉疾病、治疗的高血压和188bet在线平台网址 。
在每次化疗期间，将血压袖带套在患者的手臂上并连接到自动 RIC 机器 17，在蒽环类药物给药之前，将袖带充气至 200 毫米汞柱的压力(如果不能耐受或如果不能耐受，则比收缩压高 30 毫米汞柱) 血小板在 50 × 109/L 和 100 × 109/L 之间)持续 5 分钟，然后再灌注 5 分钟，共 4 个周期。 如果当天血小板 < 50 × 109/L，则此时省略 RIC。 对于假方案，将袖带充气至 10 毫米汞柱 5 分钟，然后放气 4 个周期。
ERIC-Onc 研究(Effect of Remote Ischemic Conditioning in Oncology Patients;NCT02471885)是在每个化疗周期对 RIC 进行的随机、单盲、假对照研究。
主要终点是化疗期间和长达 1 年的肌钙蛋白 T (TnT)。 次要结果包括心脏功能、主要不良心血管事件(MACE) 和 MACE 或癌症死亡。 与 TnT 平行研究了心肌肌球蛋白结合蛋白 C (cMyC)。
结果
平均年龄为 49 ± 16 岁，其中 40% 为女性。 45 人 (82%) 患有肉瘤，6 人 (11%) 患有淋巴瘤，4 人 (7%) 患有乳腺癌; 癌症类型的分布在 RIC 或假手术组之间没有差异。 二十五 (46%) 有转移性疾病，RIC 中有 54%，假手术中有 37%。 在这个化疗周期中给予阿霉素的平均累积剂量为 317 ± 95 mg/m2(表 1)。 基线平均 LVEF 为 61% ± 4%，基线 TnT 为 6 ± 5 ng/L。
Table 1Baseline Characteristics
| All (N = 55) |
Group 1 (RIC) (n = 28) |
Group 2 (Sham) (n = 27) |
|
|---|---|---|---|
| Patient baseline details | |||
| Age, y | 49 ± 16 | 49 ± 17 | 49 ± 16 |
| Gender | |||
| Male | 33 (60) | 18 (64) | 15 (56) |
| Female | 22 (40) | 10 (36) | 12 (44) |
| Medical comorbidities | |||
| Hypertension | 5 (9) | 2 (7) | 3 (11) |
| Diabetes | 2 (4) | 1 (4) | 1 (4) |
| High cholesterol | 9 (16) | 4 (14) | 5 (19) |
| Othera | 21 (38) | 11 (39) | 10 (37) |
| Smoking status | |||
| Current smoker | 13 (24) | 7 (25) | 6 (22) |
| Former smoker | 15 (27) | 7 (25) | 8 (30) |
| Never smoked | 27 (49) | 14 (50) | 13 (48) |
| Family history of ischemic heart disease | |||
| Yes | 6 (11) | 3 (11) | 3 (11) |
| No | 43 (78) | 21 (75) | 22 (82) |
| Unknown | 6 (11) | 4 (14) | 2 (7) |
| Baseline medications | |||
| Beta-blockers | 1 (2) | 0 | 1 (4) |
| ACE inhibitors | 3 (6) | 2 (7) | 1 (4) |
| ARBs | 1 (2) | 0 | 1 (4) |
| CCB | 3 (6) | 2 (7) | 1 (4) |
| Thiazides | 3 (6) | 0 | 3 (11) |
| Statins | 5 (9) | 2 (7) | 3 (11) |
| Anticoagulants | 1 (2) | 1 (4) | 0 |
| Antidiabetic agents | 2 (4) | 1 (4) | 1 (4) |
| PPI | 10 (18) | 5 (18) | 5 (19) |
| Analgesics | 15 (27) | 10 (36) | 5 (19) |
| Steroid inhalers | 5 (9) | 2 (7) | 3 (11) |
| Steroids | 1 (2) | 0 | 1 (4) |
| Other | 21 (38) | 9 (32) | 12 (44) |
| Cancer and chemotherapy baseline details | |||
| Cancer type | |||
| Sarcoma | 45 (82) | 23 (82) | 22 (82) |
| Breast | 4 (7) | 2 (7) | 2 (7) |
| Lymphoma | 6 (11) | 3 (11) | 3 (11) |
| Metastatic | |||
| Yes | 25 (46) | 15 (54) | 10 (37) |
| No | 30 (55) | 13 (46) | 17 (63) |
| Cancer diagnosis type | |||
| New | 43 (78) | 21 (75) | 22 (82) |
| Relapse | 12 (22) | 7 (25) | 5 (19) |
| Anthracycline type | |||
| Doxorubicin | 51 (93) | 26 (93) | 25 (93) |
| Epirubicin | 4 (7) | 2 (7) | 2 (7) |
| Chemotherapy regimen | |||
| Dox | 11 (20) | 7 (25) | 4 (15) |
| D-Ifos | 12 (22) | 7 (25) | 5 (19) |
| FEC-PC | 1 (2) | 0 | 1 (4) |
| D-Cis | 9 (16) | 4 (14) | 5 (19) |
| D-Ola | 2 (4) | 0 | 2 (7) |
| RCHOP | 3 (6) | 1 (4) | 2 (7) |
| MAP | 3 (6) | 1 (4) | 2 (7) |
| VI-Dox | 1 (2) | 0 | 1 (4) |
| FEC-DT | 2 (4) | 1 (4) | 1 (4) |
| CHOEP | 1 (2) | 1 (4) | 0 |
| CHOP | 1 (2) | 1 (4) | 0 |
| IVA-Dox | 1 (2) | 1 (4) | 0 |
| RCHOP-Mtx | 1 (2) | 0 | 1 (4) |
| VIDE | 4 (7) | 2 (7) | 2 (7) |
| VDCIE | 2 (4) | 1 (4) | 1 (4) |
| FEC-D | 1 (2) | 1 (4) | 0 |
| ECOG WHO performance status | |||
| 0 | 30 (55) | 14 (50) | 16 (59) |
| 1 | 18 (33) | 10 (35) | 8 (30) |
| 2 | 2 (4) | 1 (4) | 1 (4) |
| 4 | 1 (2) | 1 (4) | 0 |
| Unknown | 4 (7) | 2 (7) | 2 (7) |
| Total chemotherapy cycles received | |||
| 2 | 2 (4) | 1 (4) | 1 (4) |
| 3 | 12 (22) | 7 (25) | 5 (19) |
| 4 | 9 (16) | 7 (25) | 2 (7) |
| 5 | 4 (7) | 2 (7) | 2 (7) |
| 6 | 28 (51) | 11 (39) | 17 (63) |
| Total cumulative anthracycline dose received, mg/m2b | 317 ± 95 | 301 ± 94 | 333 ± 95 |
| Method of administration | |||
| Slow bolus | 24 (44) | 13 (46) | 11 (41) |
| 46-h infusion | 24 (44) | 12 (43) | 12 (44) |
| Both | 7 (13) | 3 (11) | 4 (15) |
| Intervention details | |||
| RIC/sham full protocol receivedc | |||
| Yes | 50 (91) | 26 (93) | 24 (89) |
| No | 5 (9) | 2 (7) | 3 (11) |
| Total number of RIC/sham cycles, nd | 257 | 125 | 132 |
| LV function parameters | |||
| LVEF, % | 61 ± 4 | 62 ± 5 | 60 ± 3 |
| GLS, % | −18.8 ± 2.6 (n = 45) | −18.9 ± 2.3 (n = 25) | −18.7 ± 2.9 (n = 20) |
| Cardiac biomarkers | |||
| Troponin T, ng/Le | 6 [4-9] (n = 54) | 6 [4-9] (n = 27) | 6 [3-9] |
| NT-proBNP, ng/Lf | 58 [49-89] (n = 51) | 50 [49-76] (n = 24) | 60 [49-95] |
Values are mean ± SD, n (%), or median [IQR], except as noted.
在对 55 名患者(RIC n = 28，假 n = 27)进行评估后，该研究提前停止。 所有患者的生物标志物从基线到化疗第 6 周期增加(中位数 [IQR]：TnT 6 [4-9] ng/L 至 33 [16-36)] ng/L; P≤0.001; cMyC 3 (2-5) ng/L 至 47 (18-49) ng/L; P≤0.001)。 重复测量的混合效应回归分析显示两组之间的 TnT(RIC 与假手术，平均差异 3.15 ng/L;95% CI：-0.04 至 6.33;P = 0.053)或 cMyC(RIC 与假手术， 平均差 4.17 纳克/升;95% CI：-0.12 至 8.45;P = 0.056)。 RIC 组的 MACE 和癌症死亡人数更多(11 比 3;HR：0.25;95% CI：0.07-0.90;P = 0.034)，癌症死亡人数更多(8 比 1;HR：0.21;95% CI： 1 年时为 0.04-0.95;P = 0.043)。
Table 2MACE or Cancer Deaths Up to 1 Year
| All Patients (N = 55) | RIC (n = 28) | Sham (n = 27) | PValue RIC vs Sham | |
|---|---|---|---|---|
| All events | 14 (25) | 11 (39) | 3 (19) | 0.034 |
| MACE | 5 (9) | 3 (11) | 2 (7) | 0.44 |
| Arrhythmias | 2 (4) | 1 (4) | 1 (4) | |
| Heart failure | 3 (6) | 2 (7) | 1 (4) | |
| Cancer deaths | 9 (16) | 8 (29) | 1 (4) | 0.043 |
Values are n (%).
Pvalue obtained from Cox regression analysis.
结论
TnT 和 cMyC 在蒽环类化疗期间显着增加，81% 的患者在第 6 周期 TnT ≥14 ng/L。RIC 不影响生物标志物的增加，但早期癌症死亡人数略有增加，可能与更大比例的 转移性疾病患者随机分配到 RIC 组(54% 对 37%)。
在这些患有严重癌症的患者中，在大剂量蒽环类药物化疗期间，远程缺血调节并没有减少心脏血液生物标志物的逐渐升高。 我们的数据无法推断其在严重急性心脏毒性中的潜在作用。 需要更大规模的研究结合生物标志物的结果和化疗后较长时间内心脏功能的更灵敏测量，以解决治疗期间 TnT 增加的重要性和生物标志物的预测“安全”上限。 在这方面，我们感兴趣地等待 RESILIENCE 临床研究(接受蒽环类药物治疗的淋巴瘤患者的远程缺血性调节;NCT05223413)，该研究将涉及更大的单一癌症类型患者群体，随后在较长时间内进行多模态心脏评估。
原始出处：
Mallouppas M, Chung R, Ghosh A, et al. Anthracyclines and Biomarkers of Myocardial Injury.J Am Coll Cardiol CardioOnc.null2023, 0 (0) .https://doi.org/10.1016/j.jaccao.2023.03.008
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