【CMT&CHTV 文献精粹】

        导语：本文探讨了一种新的分子机制，揭示了转录因子Sp1在HCM发展中的潜在作用，并提出了Sp1及其下游基因TUFT1作为治疗HCM的新靶点。这项研究不仅增进了我们对HCM分子病理学的理解，而且为开发新的治疗策略提供了科学依据。

        肥厚型心肌病(Hypertrophic Cardiomyopathy, HCM)是一种常见的遗传性心血管疾病，其主要特征是心肌异常增厚，可能导致心力衰竭和心脏性猝死。尽管已知基因突变是HCM的主要病因，但关于其非遗传因素和分子机制的了解仍然有限。转录因子作为调控细胞生长等多种生物过程的关键蛋白，其在心脏疾病中的作用尚待深入探讨。

        2024年2月《Circulation Research》杂志发表了一篇题为《Deficiency of Transcription Factor Sp1 Contributes to Hypertrophic Cardiomyopathy》的文章，为我们理解HCM的发病机制提供了新的视角。

        研究方法

        本研究探究了转录因子Sp1在HCM中的作用及其潜在的治疗价值。研究中构建了心脏特异性条件性敲除Sp1的小鼠模型，通过给予他莫昔芬诱导，成功敲除了Sp1基因。研究分组包括对照组(Cre+/−)和Sp1敲除组(Sp1-CKO)，每组包含不同时间点的多个样本，如4周和12周后的样本分析。此外，研究还涉及了RNA测序、染色质免疫沉淀测序和体内腺相关病毒实验，以探索Sp1下游分子，并评估Sp1过表达对HCM的治疗效应。

        研究结论

        心脏特异性Sp1缺失引发心肌肥厚

        本研究中，心脏特异性条件性敲除Sp1(Sp1-CKO)的小鼠表现出显著的心肌肥厚现象。通过超声心动图检测，Sp1-CKO小鼠在12周后的室间隔和左室后壁厚度明显增加，与4周时相比，左室内径显著减小，表明心肌肥厚的发展。此外，心脏重量与体重比(HW/BW)的增加进一步证实了心肌肥厚的存在。这些结果表明，Sp1在维持心肌细胞正常大小和心脏结构中发挥着关键作用。

        Sp1缺失导致心肌细胞面积增大和肌原纤维紊乱

        在细胞层面，Sp1-CKO小鼠的心肌细胞面积显著增大，与对照组相比，细胞内肌原纤维排列紊乱，显示出与HCM患者心肌细胞相似的表型。这一发现提示Sp1对于心肌细胞的结构和功能维持至关重要。

        Tuft1鉴定为Sp1下游关键靶基因

        通过RNA测序和染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)，本研究发现TUFT1是Sp1下游的关键靶基因。Sp1的缺失导致TUFT1表达显著下降，而Tuft1的过表达能够挽救由Sp1缺失引起的心肌肥厚表型，这表明TUFT1在Sp1调控心肌细胞生长中起着核心作用。

        总结

        本研究揭示了Sp1在HCM发病中的中心作用，并明确了其调控的下游分子TUFT1。这一发现不仅丰富了我们对HCM分子机制的认识，也为未来的治疗提供了新的靶点。Sp1的过表达在动物模型和人类干细胞模型中均显示出治疗效果，这为开发新的治疗策略提供了强有力的证据。此外，Sp1-CKO小鼠模型的建立，为进一步的药物筛选和干预研究提供了重要的工具。总之，这项研究为理解和治疗HCM开辟了新的路径，具有重要的科学和临床意义。

        参考文献：

        Zhang F, Zhou H, Xue J, et al. Deficiency of Transcription Factor Sp1 Contributes to Hypertrophic Cardiomyopathy[J]. Circ Res. 2024 Feb 2;134(3):290-306. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.323272.

        编辑：薄荷

        二审：清扬

        三审：碧泉

        排版：半夏