研究背景

        动脉血栓形成是急性心肌梗死(MI)和卒中的关键病理过程，其核心机制在于血小板的激活、聚集以及随后的血栓形成。尽管抗血小板药物已广泛使用，但残余缺血风险仍然存在。近年来，近年来，一种名为“轻断食”(即间歇性禁食，IF)的饮食模式因其在188bet在线平台网址 、高脂血症、癌症和阿尔茨海默病等疾病中的潜在益处而备受关注。轻断食是一种交替进食和延长禁食的做法，具体表现为在某个时间段内正常进食，而在剩余时间内几乎不进食。然而，目前对于轻断食对血小板激活和血栓形成风险的影响尚不清楚。

        2025年2月，复旦大学附属中山医院葛均波院士团队在 Life Metabolism 杂志发表了一篇题为“Intermittent Fasting Inhibits Platelet Activation and Thrombosis Through the Intestinal Metabolite Indole-3-Propionate”的研究文章，揭示了IF通过调节肠道菌群代谢产物——吲哚-3-丙酸(IPA)来抑制血小板激活和血栓形成的机制，为心血管疾病的预防和治疗提供了新的数据。

        研究方法

        本研究是一项实验性研究，旨在探讨轻断食对血小板激活和血栓形成的影响及其潜在机制。研究分为体外实验和体内实验两部分。体外实验中，研究人员从冠心病(CAD)患者中收集血小板，并将其分为两组：一组接受轻断食饮食(IF组)，另一组接受自由进食饮食(AL组)，每组10名受试者。在禁食10天后，检测两组患者的血小板聚集率。体内实验则使用ApoE基因敲除(ApoE−/−)小鼠模型，将小鼠随机分为AL组和IF组，每组10只。IF组小鼠每隔一天禁食一次，持续10天。随后，通过血小板聚集实验、FeCl3诱导的血栓形成实验以及大脑中动脉闭塞(MCAO)模型评估两组小鼠的血小板激活和血栓形成情况。

        研究结论

        轻断食显著抑制血小板激活轻断食对冠心病患者和ApoE−/−小鼠的血小板激活具有显著的抑制作用。在冠心病患者中，经过10天的轻断食干预后，血小板在ADP(10 μmol/L)和胶原(1.0 μg/mL)诱导下的聚集率显著降低(P<0.01，图1)。同样，在ApoE−/−小鼠中，轻断食组小鼠的血小板聚集率也显著低于自由进食(AL)组(P<0.01，图1)。这一结果表明，间歇性禁食能够有效抑制血小板的过度激活，减少血栓形成的风险。

        图1 轻断食减轻体内血小板激活和血栓形成

        IPA水平显著升高与血小板激活的负相关性代谢组学分析显示，轻断食饮食小鼠的血清中吲哚-3-丙酸(IPA)水平显著升高(P= 0.012)。进一步的体外实验表明，CAD患者血浆中IPA水平与血小板聚集率呈显著负相关(P<0.01)。在体外实验中，不同浓度的IPA(0.2、0.5、1 μmol/L)与1 μmol/L色氨酸共同孵育时，能够剂量依赖性地抑制ADP、凝血酶或胶原诱导的血小板聚集和ATP释放(P<0.01，图2)，结果表明，IPA可能是轻断食抑制血小板激活的关键代谢产物。

        图2 IPA直接抑制体外和体内血小板激活及血栓形成

        IPA通过PXR抑制血小板激活的机制研究进一步揭示了IPA抑制血小板激活的分子机制。IPA能够直接与血小板上的孕烷X受体(PXR)结合，并抑制下游信号通路(包括Src/Lyn/Syk和LAT/PLCγ/PKC/Ca2+)的激活。Western blotting免疫印迹法显示，IPA显著降低了血小板中Src(Y418)、Lyn(Y397)、Syk(Y525/526)、LAT(Y200)、PLCγ(Y1217)和PKC的磷酸化水平(P<0.01)。此外，Ca2+ influx实验表明，IPA能够显著抑制血小板中Ca2+的内流(P<0.01)。在PXR基因敲除(PXR−/−)小鼠中，IPA对血小板激活的抑制作用消失，表明该效应依赖于PXR。

        IPA的体内抗血栓效果在体内实验中，通过静脉注射IPA的小鼠显示出显著的抗血栓形成效果。与对照组相比，IPA处理的小鼠在FeCl3诱导的肠系膜动脉血栓形成实验中，首次血栓形成时间和最终闭塞时间均显著延长(P<0.01)。此外，IPA与氯吡格雷联合使用时，表现出协同抗血栓效应，进一步延长了血栓形成时间(P<0.01)。这一结果表明，IPA不仅具有抗血小板激活的作用，还能够在体内显著抑制血栓的形成。

        轻断食对心肌缺血再灌注损伤的保护作用轻断食还显示出对心肌缺血再灌注(I/R)损伤的保护作用。在ApoE−/−小鼠中，轻断食饮食显著减少了心肌梗死面积与风险区域(AAR)的比值(P<0.01)，并改善了心脏功能，包括射血分数(EF)和左心室体积指数(LVEDV和LVESV)(P<0.01)。此外，轻断食还减少了心肌I/R诱导的微血栓形成(P<0.01，图3)。这一结果表明，轻断食不仅能够抑制血小板激活和血栓形成，还能够减轻心肌缺血再灌注损伤，对心血管疾病具有潜在的保护作用。

        图3 轻断食减轻ApoE−/−小鼠的心肌缺血再灌注(I/R)损伤

        总结

        本研究通过体内外实验，揭示了轻断食通过调节肠道菌群代谢产物IPA来抑制血小板激活和血栓形成的新机制。不仅证实了轻断食对血小板激活的抑制作用，还明确了其作用机制，即通过肠道菌群产生的IPA激活血小板PXR及其下游信号通路。这一发现为心血管疾病的预防和治疗提供了新的策略，尤其是在抗血小板药物治疗效果有限的情况下，轻断食可能作为一种潜在的饮食干预手段，具有重要的临床应用价值。

        参考文献

        [1]QI Z, ZHOU L, DAI S,et al. Intermittent fasting inhibits platelet activation and thrombosis through the intestinal metabolite indole-3-propionate[J]. Life Metab, 2025;4(2):loaf002. DOI: 10.1093/lifemeta/loaf002

        [2]GUO L, XI Y, JIN W,et al. A 5:2 Intermittent fasting meal replacement diet and glycemic control for adults with diabetes: The EARLY randomized clinical trial[J]. JAMA Netw Open, 2024;7(6):e2416786. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2024.16786

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