导语：甲状腺疾病是全球范围内常见的内分泌疾病，包括甲状腺癌、自身免疫性甲状腺疾病(如甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退)以及甲状腺结节等。这些疾病不仅对患者的健康造成严重影响，还带来了巨大的经济和心理负担。近年来，维生素在甲状腺疾病中的潜在作用引起了广泛关注。维生素作为人体必需的微量营养素，在甲状腺疾病的发病机制中可能扮演重要角色。然而，以往的观察性研究结果并不一致，未能明确维生素与甲状腺疾病之间的因果关系。为了深入探讨这一问题，Wenke Zhang及其研究团队研究采用孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)方法，分析循环维生素水平与甲状腺疾病之间的双向因果关系。

        研究背景

        甲状腺疾病是内分泌系统中常见的疾病，包括甲状腺癌、自身免疫性甲状腺疾病(AITD)和甲状腺结节(TNs)等。甲状腺癌是常见的内分泌恶性肿瘤，2020年全球新发癌症病例中，甲状腺癌占3.0%，死亡病例占0.4%。自身免疫性甲状腺疾病包括Graves病(GD)和Hashimoto病(HD)，分别导致甲状腺功能亢进和减退，影响2%到5%的普通人群。甲状腺结节的患病率在4%到67%之间，其中5%到10%可能具有恶性迹象。早期识别和积极治疗甲状腺疾病至关重要，寻找新的风险因素和可能的因果关系对于预防和治疗具有重要意义。

        维生素在甲状腺疾病的病理生理过程中发挥着重要作用。维生素A及其衍生物通过与受体结合，影响甲状腺激素(TH)信号转导，调节TH对靶组织的作用，并增加促甲状腺激素(TSH)与甲状腺细胞的结合率。B族维生素参与慢性炎症引起的氧化应激过程，导致血液中同型半胱氨酸(Hcy)水平升高，而Hcy与甲状腺功能减退密切相关。甲状腺相关疾病的发病与氧化还原(REDOX)失衡密切相关，维生素C和E具有强大的调节REDOX能力，研究显示它们可以改善甲状腺疾病患者的氧化损伤。1994年，Berg在大鼠甲状腺滤泡细胞中发现维生素D受体的表达，表明维生素D可能参与甲状腺的病理生理过程。然而，以往的临床试验结果并不一致，需要更严谨的研究来揭示循环维生素水平与甲状腺疾病之间的相关性。

        研究方法

        这是一项双向两样本孟德尔随机化(MR)研究，旨在通过遗传学方法探讨循环维生素水平与甲状腺疾病之间的因果关系。研究纳入了维生素A、B9、B12、C、D和E，以及甲状腺疾病类型，包括自身免疫性甲状腺功能亢进、自身免疫性甲状腺功能减退、甲状腺结节和甲状腺癌。

        研究数据来源于欧洲人群数据库，以减少异质性。具体数据来源包括：(1)维生素A和B9的数据来自GWAS Catalog数据库，样本量分别为8247和5998。(2)维生素B12、C、D和E的数据来自英国生物银行(UK Biobank)项目，样本量为64979。(3)甲状腺疾病的数据来自FinnGen研究项目，包括自身免疫性甲状腺功能亢进(1828例病例和279855例对照)、自身免疫性甲状腺功能减退(40926例病例和274069例对照)、甲状腺结节(9485例非毒性甲状腺肿/甲状腺结节和367792例对照)和甲状腺癌(1783例恶性甲状腺肿瘤和287137例对照)。

        研究采用逆方差加权随机效应(IVW-RE)、加权中位数(WM)和MR Egger三种方法进行MR分析。主要评价指标为循环维生素水平与甲状腺疾病之间的因果关系，次要评价指标包括异质性和多效性分析。通过Cochran Q检验评估异质性，MR Egger截距评估水平多效性。同时，使用MR-PRESSO和Radial MR包检测并排除具有异质性的SNPs，以确保研究结果的可靠性。

        研究结果

        维生素C与自身免疫性甲状腺功能减退的关系

        研究结果显示，循环维生素C水平对自身免疫性甲状腺功能减退具有保护作用(ORIVW-RE = 0.69, 95%CI: 0.58~0.83,P = 1.05E-04)。维生素C作为一种非酶抗氧化剂，参与多种生物合成和基因调控酶的活性，对免疫调节、染色质重塑和细胞分裂具有重要作用。在生理浓度下，维生素C可以有效清除活性氧(ROS)，发挥抗氧化作用;而在高剂量下，它可以诱导氧化应激，抑制肿瘤生长。动物实验和临床研究均表明，维生素C可以降低抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)的浓度，从而对自身免疫性甲状腺炎产生保护作用。

        维生素A与自身免疫性甲状腺功能亢进的关系

        反向MR分析显示，遗传预测的自身免疫性甲状腺功能亢进与循环维生素A水平呈负相关(ORIVW-RE = 0.97, 95%CI: 0.95~1.00, P= 4.38E-02)。维生素A能够调节甲状腺稳态，单独或与其他微量营养素(特别是碘)相互作用。维生素A的抗氧化作用可能参与调节氧化应激损伤，而自身免疫性甲状腺功能亢进的发病机制与氧化应激受损有关。研究表明，维生素A可以缓解甲状腺功能亢进患者的临床症状，降低代谢率。

        维生素D与甲状腺结节的关系

        反向MR分析还发现，遗传预测的甲状腺结节与循环维生素D水平呈正相关(ORIVW-RE = 1.02, 95%CI: 1.00~1.03, P = 6.86E-03)。维生素D3是体内最重要的维生素D类型之一，其活性形式钙三醇可以与维生素D受体(VDR)结合，VDR参与调节1000多个基因的表达，包括甲状腺组织。越来越多的研究表明，维生素D缺乏可能导致甲状腺功能障碍和自身免疫性甲状腺疾病。然而，本研究并未观察到维生素D与甲状腺癌之间的直接因果关系。

        结论及讨论

        该项研究通过双向两样本孟德尔随机化方法，揭示了循环维生素水平与甲状腺疾病之间的双向因果关系。研究结果表明，维生素C对自身免疫性甲状腺功能减退具有保护作用，而维生素A水平降低与自身免疫性甲状腺功能亢进的风险相关，维生素D水平升高可能促进甲状腺结节的发展。这些发现为理解甲状腺疾病的发病机制提供了新的视角，并为临床应用维生素预防和治疗甲状腺疾病提供了遗传学证据。

        尽管如此，本研究也存在一些局限性。首先，研究仅限于欧洲人群，这限制了研究结果的普遍性。其次，为了确保足够的遗传工具变量，研究放宽了SNPs的独立性标准(p < 5E-06)，但所有SNPs的F统计量均大于10，符合MR分析的条件。此外，尽管研究使用了最新的统计数据和最大的样本量，但样本量仍然较小，限制了MR分析的可靠性。

        未来的研究需要进一步阐明维生素与甲状腺疾病之间的潜在机制，并通过基础实验和大规模随机对照试验来验证这一关联。此外，还需要确定甲状腺疾病患者维持维生素D的最佳水平，以从其保护作用中受益。

        总之，该项研究通过孟德尔随机化方法，首次在遗传水平上揭示了循环维生素水平与甲状腺疾病之间的双向因果关系。这些发现不仅为甲状腺疾病的病因学、筛查和管理提供了新的见解，还为临床微量营养素缺乏症的研究提供了有价值的信息。尽管存在一些局限性，但本研究的结果为未来的研究和临床实践提供了重要的参考。未来的研究应进一步探索维生素与甲状腺疾病之间的潜在机制，并通过大规模随机对照试验来验证这一关联，以期为甲状腺疾病的预防和治疗提供新的策略。

        参考文献：

        [1] WENKE ZHANG,ERHAOLIU,HUAFA QUE, et al. Front Endocrinol (Lausanne),2024 Jun 11:15:1360851.

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