导语：近年来，2 型188bet在线平台网址 (T2DM)和高血压的发病率持续攀升，严重威胁着人们的健康和生活质量。大量研究表明，饮食因素在慢性病的发生发展中起着至关重要的作用，而糖摄入则是其中备受关注的焦点。生命早期，即从受孕到 2 岁的这 1000 天，是人体生长发育的关键时期，此阶段的饮食模式对成年后的健康状况有着深远影响。然而，目前关于生命早期糖摄入与慢性病之间的因果关系，在人体研究方面仍存在诸多不确定性。英国在 1953 年 9 月结束了长达十年的糖和甜食配给制度，这一历史事件为研究生命早期糖摄入对健康的影响提供了独特的契机。近期,Tadeja Gracner及其研究团队发表在Science上的一项研究[1]，巧妙地利用了这一自然实验，深入探讨了生命最初 1000 天内糖摄入限制对 T2DM 和高血压的影响，为我们理解早期饮食与慢性病风险之间的关系带来了新的曙光。

        研究背景：生命早期饮食与慢性病的关联

        从受孕到 2 岁的这 1000 天，被视为生命历程中的 “机遇之窗”，同时也是 “脆弱窗口期”。在这个阶段，人体各个器官和系统迅速发育，对外界环境因素极为敏感，饮食作为关键的环境因素之一，对个体的生长发育和成年后的健康状况起着决定性作用。

        当前，各国的膳食指南都强烈建议在生命早期减少添加糖的摄入。例如，美国、世界卫生组织以及美国心脏协会的膳食指南都明确指出，应严格限制这一时期的糖摄入量 。然而，现实情况却不容乐观。在美国，多数儿童在子宫内就通过母体饮食接触到过量的糖，出生后在母乳喂养阶段以及食用婴儿配方奶粉和固体食物时，糖的摄入量依然过高。数据显示，孕妇和哺乳期妇女平均每天摄入的添加糖超过推荐量的三倍，高达 80 多克;而大多数婴幼儿每天都在食用含糖的食物和饮料 。

        大量的动物实验已充分证实，生命早期过量摄入糖会对健康产生持久的负面影响。例如，实验表明孕期高糖饮食会增加子代成年后患 T2DM 和高血压的风险因素，如导致胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受。然而，由于难以开展大规模的人体随机对照试验，关于生命早期糖摄入对人体健康长期影响的严格证据相对匮乏。以往的研究主要聚焦于极端的宫内热量限制，如饥荒，或者是 T2DM 和高血压的其他风险因素，如孕妇孕期体重增加和高血糖等，对于生命早期不同水平的添加糖摄入与慢性病之间的因果关系，我们的认识还存在诸多空白。

        研究设计：借历史契机探索因果关系

        糖配给制度的历史背景

        英国在第二次世界大战期间及战后实施了糖和甜食配给制度，这一制度一直持续到 1953 年 9 月。在配给期间，每个人，包括孕妇和儿童，的糖摄入量都受到严格限制。成人的糖摄入量被控制在每天约 40 克以下，儿童则在 15 克以下，2 岁以下的儿童甚至不被允许食用糖 。这种严格的配给制度使得人们的糖摄入量处于当前膳食指南所推荐的水平范围内。

        1953 年配给制度结束后，英国民众的糖和甜食消费量出现了急剧变化。成人的日均糖消费量从 1953 年第一季度的 41 克，迅速飙升至 1954 年第三季度的约 80 克，并且在随后的几年里一直维持在这一较高水平。儿童的糖摄入量增长更为显著，比配给时期增加了一倍多，同时他们的188体育平台论坛 健康状况也出现了恶化 。这一巨大的变化为研究生命早期糖摄入对健康的影响创造了近乎自然实验的条件。

        研究方法与样本选择

        该项研究采用了事件研究法，通过对比在糖配给制度结束前后不久受孕的成年人，来评估生命早期糖暴露对 T2DM 和高血压的影响。研究人员假设，在子宫内和儿童早期经历糖配给制度会降低患 T2DM 和高血压的风险，并延迟疾病的发作，且暴露时间越长，保护效果越强。

        研究样本选取了英国生物银行(UK Biobank)中出生于 1951 年 10 月至 1956 年 3 月的 60 183 名参与者，在调查时他们的年龄在 51~66 岁之间。研究人员将 1953 年 9 月前 1000 天内受孕的成年人定义为 “受配给组”(出生于 1951 年 10 月至 1954 年 6 月，n = 38155)，将之后受孕的成年人定义为 “未受配给组”(出生于 1954 年 7 月至 1956 年 3 月，n = 22 028)。这样的分组方式确保了研究对象在生命早期的糖暴露情况存在差异，从而便于研究人员分析糖摄入与疾病风险之间的关系(见图 1)。

        A 图展示1950 年第一季度至 1958 年第四季度英国成年人每日糖、农产品、蛋白质和脂肪摄入量相对于配给期间的变化百分比，垂直虚线表示 1953 年 9 月糖配给结束;B 图展示调查参与者暴露于配给制度的时间线，受配给组用橙色阴影表示，未受配给组用灰色表示，红色虚线矩形代表 1954 年 7~12 月出生的成年人，作为回归模型中的参考组。

        图 1：糖和甜食配给时间线以及配给期间和之后的饮食情况。

        研究结果：早期控糖显著降低慢性病风险

        饮食模式的变化

        在糖配给制度结束后，英国民众的饮食模式发生了显著变化。除了糖和甜食的消费量急剧增加外，总热量摄入也大幅上升。研究数据显示，配给结束后，平均 77% 的热量摄入增加是由于糖消费的增加导致的。尽管在研究期间，其他一些食物也解除了配给，如黄油在 1954 年 5 月、奶酪在 1953 年 12 月、谷物在 1954 年 7 月，但这些食物的消费量大多保持相对稳定或仅有轻微变化。例如，黄油消费量的变化主要是家庭从人造黄油重新转向黄油，对总体脂肪消费量的影响较小;奶酪和牛奶的消费量相对稳定;新鲜水果和蔬菜的消费量保持稳定，但罐装和干果的摄入量有所增加，这可能在一定程度上导致了添加糖摄入量的上升，因为罐装水果和加工干果通常含有较多的添加糖。肉类和鱼类的消费量变化也不大，蛋白质摄入量在整个研究期间保持稳定(见图 1A)。

        疾病风险与发病时间

        研究共记录了 3 936 名参与者被诊断患有188bet在线平台网址 ，19 644 名患有高血压。随着年龄的增长，每个人患疾病的风险都在增加，但未受配给组的风险增长速度更快。疾病风险在参与者 50 多岁中期开始出现明显差异，60 岁以后差异最为显著(见图2)。

        A 图为 2 型188bet在线平台网址 的风险函数，B 图为高血压的风险函数，对数秩检验证实生存曲线之间存在显著差异，P< 0.001，图中报告了 95% 置信区间。

        图 2：按配给暴露情况划分的 2 型188bet在线平台网址 和高血压的平滑风险函数。

        进一步分析发现，患 T2DM 或高血压的风险与糖配给暴露的持续时间呈负相关。与 1954 年 7~12 月出生的未受配给组成年人相比，仅在子宫内暴露于糖配给的成年人患 T2DM 的风险降低了约 15%(风险比 HR = 0.84，95%CI：0.75~0.95);随着暴露时间的延长，尤其是出生后 6 个月和 12 个月以后，风险进一步降低。当暴露时间至少达到 19 个月时，风险比稳定在约 0.62(95%CI：0.55~0.69)。高血压的情况也类似，仅在子宫内暴露的成年人风险比为 0.94(95%CI：0.88~1.00)，而从受孕到出生后至少 19 个月都暴露的成年人风险比降至 0.79(95%CI：0.74~0.85)(见图3)。

        A 图为 2 型188bet在线平台网址 不同配给暴露持续时间的风险比，B 图为高血压不同配给暴露持续时间的风险比，每个点代表一个风险比，比较在子宫内、子宫内加出生后 6/12/18/24 个月暴露或未暴露于配给的成年人与参考组的风险率。

        图 3：不同配给暴露水平与 1954 年 7~12 月出生的未受配给成年人的风险比。

        同时，生命早期暴露于糖配给制度显著延长了首次诊断出 T2DM 或高血压的时间。在子宫内受配给的成年人，T2DM 发病延迟了 1.46 年(95%CI：0.45~2.48)，高血压发病延迟了 0.53 年(95%CI：0.07~1.00);在子宫内和出生后 1 年以上都受配给的成年人，T2DM 和高血压的诊断时间分别延迟了约 4 年和 2 年。

        此外，研究还发现，生命早期暴露于糖配给制度与肥胖风险降低有关，在子宫内和出生后第一年以后暴露的成年人，肥胖风险降低了约 30%(HR = 0.69，95%CI：0.60~0.80)。同时，这些成年人的高腰臀比(WHR)患病率也降低了约 2 个百分点，但在连续的 WHR 和血压结果方面，各组之间没有显著差异。这可能是由于 T2DM 或高血压长期诊断后的疾病管理改善，以及糖配给虽然延迟了疾病发生，但并未完全预防疾病。

        结论及讨论：早期控糖影响健康的多重机制

        生理编程的改变

        该项研究的结果表明，限制生命早期的糖摄入可能通过改变子宫内的生理编程来影响健康，这与 “胎儿起源假说” 的观点相契合 。在子宫内暴露于糖配给制度对降低 T2DM 和高血压风险有显著作用，约占总体风险降低的三分之一，并且约占疾病发病延迟时间的四分之一。这一发现与动物研究结果一致，动物实验显示孕期高糖饮食会增加子代成年后患 T2DM 和高血压的风险因素，如胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受。同时，也与人类研究中孕期和哺乳期高糖饮食与子代肥胖风险增加的关联相呼应。这表明，生命早期的糖摄入情况会对胎儿的生理发育产生深远影响，可能通过影响基因表达、代谢途径等方式，为成年后的健康状况奠定基础。

        口味偏好与习惯的形成

        生命早期的糖暴露还可能通过强化对甜味的终身偏好来影响健康。婴儿期和幼儿期是形成对甜食口味偏好甚至成瘾的关键时期，这一时期的高糖饮食可能导致个体在一生中都保持较高的糖消费量。研究发现，超过 70% 的针对婴幼儿的食品中都含有添加糖，到 2 岁时，许多孩子每天的糖摄入量已达到成人推荐量的 7 茶匙，到青少年时期更是几乎增加了两倍。研究中，出生后糖配给对降低疾病风险，尤其是 T2DM 风险起到了重要作用，且这种保护作用在出生 6 个月后，即通常开始添加固体食物的时期更为明显。这表明，早期的饮食经历会影响个体的口味偏好和饮食习惯，进而影响长期的健康状况。此外，研究还发现女性在出生后限制糖摄入对降低 T2DM 风险的健康益处比男性更大，这可能与动物研究中发现的雌性在高糖环境中更容易对糖成瘾和出现葡萄糖调节紊乱，从而增加 T2DM 风险的结果相一致。

        研究意义及其局限性

        该项研究具有重要的公共卫生意义。尽管研究是基于英国历史上的糖配给制度，但当时的糖配给量与当今美国、世界卫生组织和美国心脏协会的膳食指南所设定的糖摄入限制相符。虽然研究并未直接评估这些指南，但研究结果暗示，在生命早期遵循这些指南可能会带来显著的健康益处。研究中观察到的风险降低幅度和疾病发病延迟时间，与为期 2.8 年的国家188bet在线平台网址 预防计划的效果相当，该计划使 T2DM 风险降低了 34%，发病延迟了约 4 年，这表明早期控糖有可能延长个体的预期寿命。此外，随着关于糖税、含糖饮料监管以及婴幼儿食品中添加糖监管等政策讨论的日益激烈，该项研究为理解生命早期糖消费与慢性病之间的直接联系提供了重要依据，强调了早期饮食在管理长期代谢疾病风险中的重要性。

        该项研究也存在一些局限性。首先，由于缺乏同期对照组，可能存在未观察到的受配给组和未受配给组之间的差异(除了生命早期的糖暴露)。尽管研究人员采取了多种方法来解决这一问题，如使用糖配给制度结束前后的狭窄时间窗口进行研究，观察到两组在早期生活和父母疾病特征方面相似，控制了多种早期生活特征和食品价格，并且未发现与饮食无关的疾病风险在两组之间存在差异，但这一潜在问题仍然无法完全排除。

        其次，英国生物银行的数据并非全国代表性样本，存在偏向于更富裕、健康个体的情况。虽然志愿者参与调查的可能性与糖配给制度的结束可能无关，且英国的单一支付者医疗保健系统在一定程度上减轻了因经济状况差异导致的疾病诊断差异的担忧，但仍不能完全消除这一局限性对研究结果普遍性的影响。最后，研究存在右删失问题，且缺乏研究前的死亡率信息。尽管受配给组和未受配给组成年人的死亡率相似，使得这一问题的影响相对较小，但仍然可能对研究结果产生一定的干扰。

        总之，这项关于英国糖配给制度的研究为我们揭示了生命早期糖摄入与慢性病风险之间的紧密联系。研究结果清晰地表明，在子宫内和生命早期限制糖的暴露，能够显著降低成年后患 2 型188bet在线平台网址 和高血压的风险，并延迟这些疾病的发作时间。这一发现为当前的公共卫生政策制定和个体的健康管理提供了极具价值的参考依据。

        在公共卫生领域，政策制定者应高度重视生命早期的营养干预，通过制定更为严格的政策来限制婴幼儿食品中的添加糖含量，加强对含糖食品和饮料的监管力度，同时加大对健康饮食知识的普及和宣传，提高公众对生命早期合理饮食重要性的认知。对于家长和监护人而言，应积极遵循膳食指南的建议，严格控制孩子在生命早期的糖摄入量，培养健康的饮食习惯，为孩子的未来健康奠定坚实的基础。

        尽管研究在这一领域取得了重要进展，但仍然存在诸多未知需要进一步探索。未来的研究可以聚焦于确定孕期、哺乳期以及添加固体食物后最佳的添加糖摄入量水平，深入剖析早期糖摄入影响长期健康的具体生物学机制，以及探索如何制定更为有效的干预措施来确保生命早期的健康饮食。通过不断深入的研究和实践，有望在预防慢性病、提高公众健康水平方面取得更大的突破，为人们创造更加健康美好的生活。

        参考文献：

        [1] TADEJA GRACNER, et al. Science,2024 Nov 29;386(6725):1043-1048.

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