研究背景

        炎症性肠病(IBD)发病机制涉及遗传因素和环境因素的相互作用。近年来，随着对IBD发病机制的深入研究，越来越多的证据表明，IBD在临床症状出现之前存在一个较长的无症状阶段，即“临床前期”。这一阶段的特征包括系统性亚临床炎症、肠道屏障功能受损等。早期识别IBD的高危人群，对于实现早期干预、改善疾病预后具有重要意义。

        2025年4月，Gastroenterology杂志发表了一篇题为“Preclinical Protein Signatures of Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis: A Nested Case-Control Study Within Large Population-Based Cohorts”的文章，该研究通过大规模人群队列研究，成功识别了能够预测未来IBD发病的血液蛋白标志物，为IBD的早期诊断和干预提供了新的思路。

        研究方法

        本研究是一项嵌套病例对照研究，旨在通过分析大规模人群队列中的血液样本，识别能够预测未来IBD发病的蛋白标志物。研究共纳入了180000名受试者，从其中筛选出312名在随访期间被诊断为IBD的个体作为病例组，同时匹配了年龄和性别相同的健康对照组。在发现队列中，研究者测量了178种蛋白质的表达水平，并利用机器学习方法构建了预测模型。随后，该模型在独立的外部验证队列(222名受试者)中进行了验证，并在起始队列(144名受试者)和临床前期双胞胎队列(102名受试者)中进行了进一步评估。

        研究结果

        发现队列中克罗恩病(CD)的蛋白标志物识别在发现队列中，通过Logistic回归分析，研究者识别出29种蛋白标志物能够区分未来CD患者和健康对照，其预测模型的曲线下面积(AUC)为0.85(95%CI： 0.78～0.93)(图1)。这一结果表明，这些蛋白标志物具有较高的预测能力，能够在疾病临床症状出现之前识别出CD的高危人群。在这些蛋白标志物中，6种蛋白(CXCL9、IL6、MMP-10、CCL20、MK和CXCL17)表达上调，而3种蛋白(DNER、GPNMB和CX3CL1)表达下调(图2)。这些下调蛋白与肠道屏障完整性和巨噬细胞功能相关，且与CD的诊断时间呈负相关(P<0.05)，表明这些蛋白的表达水平随着诊断时间的临近而逐渐降低。这一发现提示，在CD的临床前期，肠道屏障和免疫调节相关蛋白的表达变化可能是疾病发生的重要早期事件。

图1 正则化Logistic回归模型的受试者工作特征曲线(ROC)和AUC估计值，展示蛋白标志物在临床前期和新诊断的CD及UC中的预测性能

 图2 临床前期CD和UC的差异蛋白标志物及其在验证队列和新诊断患者中的验证结果

        验证队列中克罗恩病(CD)预测模型的验证在独立的外部验证队列中，CD的预测模型表现出色，AUC值为0.87(95%CI： 0.77～0.97)，灵敏度为77%，特异度为87%(表1)。这进一步证实了发现队列中识别的蛋白标志物在不同人群中具有良好的预测稳定性。值得注意的是，该模型在男性中的预测能力更强(AUC=0.99)，而在女性中的预测能力相对较弱(AUC=0.76)。这一性别差异可能与CD的发病机制中涉及的性别特异性因素有关，提示未来研究需要进一步探讨性别在CD发病中的作用机制。

表1 Logistic回归模型性能指标及最佳截断点应用结果

        溃疡性结肠炎(UC)的蛋白标志物识别与验证对于UC，预测模型在发现队列中的AUC为0.77(95%CI：0.71～0.83)，在验证队列中为0.67(95%CI：0.59～0.76)(图1)。尽管UC的预测能力较CD略低，但该模型在起始队列中表现出色，AUC值高达0.95(95%CI：0.92～0.99)。这表明，尽管UC的临床前期蛋白标志物预测能力在独立验证中有所下降，但在疾病诊断时仍具有较高的区分能力。在UC的临床前期样本中，12种蛋白标志物表达上调，但只有MMP-10与诊断时间呈显著相关(图2)。这一结果提示，UC的临床前期可能更多地涉及炎症反应的上调，而较少涉及肠道屏障功能的早期改变。

        双胞胎队列中遗传和环境因素的影响在双胞胎队列中，CD的预测模型在比较临床前期双胞胎与外部健康双胞胎时AUC为0.89，但在比较双胞胎与其健康双胞胎兄弟姐妹时，预测能力显著下降(AUC=0.58，P=0.04)。这一结果表明，遗传和共享环境因素在CD的临床前期蛋白标志物中具有重要影响。相比之下，UC的预测模型在双胞胎队列中表现出较低的遗传和环境影响，AUC值在比较外部双胞胎和双胞胎兄弟姐妹时差异不大(AUC分别为0.76和0.64)。这提示UC的临床前期蛋白标志物可能更多地受到个体环境因素的影响，而非遗传因素。

        总结

        本研究通过大规模人群队列研究，成功构建并验证了能够预测未来炎症性肠病(IBD)发病的血液蛋白标志物模型，为IBD的早期诊断和干预提供了新的视角。研究不仅在发现队列中识别了具有预测能力的蛋白标志物，还在独立的外部验证队列中证实了其预测性能，进一步在起始队列和双胞胎队列中进行了评估。此外，研究还探讨了遗传和共享环境因素对预测标志物的影响，发现这些因素在克罗恩病(CD)的预测标志物中具有一定的影响，而在溃疡性结肠炎(UC)中影响较小。这些发现为IBD的早期预测和干预提供了新的思路，为未来的临床应用奠定了基础。

        参考文献

      GRÄNNÖ O, BERGEMALM D, SALOMON B, et al. Preclinical protein signatures of crohn's disease and ulcerative colitis: a nested case-control study within large population-based cohorts[J]. Gastroenterology, 2025;168(4):741-753. DOI: 10.1053/j.gastro.2024.11.006.

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