再生是人类古老的话题,古希腊神话中就有普罗米修斯的肝脏被鹰啄食而再生的传说。在现实世界中,生物体的某些组织器官确有再生能力,如壁虎的尾巴断了还可以再长出一条,肝脏受损后还能够部分再生。那么心脏能再生吗?
再生是人类古老的话题,古希腊神话中就有普罗米修斯的肝脏被鹰啄食而再生的传说。在现实世界中,生物体的某些组织器官确有再生能力,如壁虎的尾巴断了还可以再长出一条,肝脏受损后还能够部分再生。那么心脏能再生吗?
传统观念认为成熟心脏是终末分化器官,无再生能力。2009年瑞典科学家采用放射性同位素的方法发现成人的心肌细胞仍具有一定有丝分裂能力,也就是说心脏具有自我再生能力。但这种再生能力非常有限,当各种原因引起心肌损伤后,坏死心肌很难通过这种微弱的有丝分裂得到再生修复。传统的药物治疗、经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉搭桥手术,也只能改善心肌缺血和心力衰竭症状,不能使坏死的心肌再生,无法逆转由于心肌细胞丢失所致的心室重塑和心力衰竭,因此心肌再生已成为近年来心血管领域研究的热点之一。
干细胞是一种未充分分化尚不成熟的多潜能细胞,具有自我更新能力,在一定条件下能够分化为成熟的功能细胞。根据干细胞所处的发育阶段将其分为胚胎干细胞和成体干细胞;根据干细胞的发育潜能又将其分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。干细胞在一定条件下可以定向分化为某种功能细胞,如心肌细胞、神经细胞、血细胞等等。心肌坏死后,如果在坏死心肌局部种植干细胞并将其诱导分化为心肌细胞,对于促进心脏再生修复、恢复心脏功能具有重要意义。
自2000年起,法国巴黎蓬皮杜医院最早在冠状动脉旁路移植术同时移植自体成肌细胞,随后有多个中心开始将干细胞用于临床,所移植的细胞均为自体来源,包括骨髓单个核细胞、内皮前体细胞等。所涉及的移植途径也趋于多样化,包括经冠脉注射、经心内膜下注射等等。
关于干细胞治疗的疗效,最近一项包括18项临床研究的荟萃分析提示,骨髓来源干细胞对缺血性心脏病心功能的改善仅为3.6%。在早期的动物实验中有研究者提出干细胞移植后能够分化为心肌细胞,但目前大多数学者认为临床应用的干细胞在体内并不能分化为心肌细胞,动物实验中看到的心肌样细胞很可能是一种细胞融合现象,而干细胞移植对心功能的改善可能是通过其他机制,如移植细胞分泌的多种细胞因子促进血管新生、改善缺血心肌存活、诱导心脏自身干细胞向缺血区迁移等等。
干细胞治疗心脏病在临床已证明可以取得一定程度的疗效,但是仍面临一系列的挑战,主要体现在3方面:什么样的干细胞能分化为心肌细胞?最佳的干细胞移植途径是什么?如何提高移植干细胞在心脏局部的存活?
目前心血管研究领域常用的干细胞有很多种,其中骨髓间充质干细胞、骨髓单个核细胞、内皮祖细胞、骨骼肌成肌细胞及心脏祖细胞虽然能够改善心脏功能,但能否分化为成熟有功能的心肌细胞仍有疑问。
动物实验表明,胚胎干细胞和诱导的多能干细胞能够分化为成熟有功能的心肌细胞,但由于存在免疫源性,有致瘤风险、涉及伦理和法律等问题,目前尚未将这两种细胞用于临床。影响干细胞疗效的一个关键问题是梗死区域要有足够数量的存活干细胞,这就涉及到移植途径问题。经冠状动脉注射细胞分布均匀、利于细胞存活,已为多数研究者采用,但对于直径较大的细胞类型如骨髓间充质干细胞,可能会引起冠脉阻塞、心肌微梗死和心律失常。直接心肌注射容易造成细胞机械性损伤及缺血缺氧,导致细胞死亡。而经冠状静脉逆行注射和经外周静脉注射由于滞留于心脏的细胞数量较少而在临床应用不多。
移植后干细胞在移植区仅有约1%~5%的滞留。因此研究者们对经典移植途径进行了改进,阜外心血管病医院创新性采用冠状动脉旁路移植术中在心脏停跳下经冠状动脉桥血管输注细胞,提高了干细胞的滞留率和临床疗效。移植细胞不仅滞留率低,而且在缺血心肌恶劣的环境中存活率低下,如何提高移植细胞的存活率也是干细胞治疗的一个重要方面,迄今仍无最佳的促进移植细胞存活的方法。
干细胞治疗是近年来生命科学中发展最快的领域之一,干细胞作为细胞治疗或组织器官替代治疗的种子细胞显示出了良好的发展前景。干细胞用于心血管再生医学的研究已取得了较大进展,人类美好的再生梦想正逐渐称为现实,但真正做到全面临床应用,仍有许多科学问题亟待解决,如最佳种子细胞和移植途径的选择、移植细胞滞留率和存活率的提高、移植排斥反应问题及相关法律和伦理学问题等。随着这些关键问题的解决,干细胞移植和再生医学必将为心脏病患者重要的治疗手段。
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