Moyamoya病(MMD)又称Willis环自发性闭塞，指原因不明的颈内动脉(ICA)远端慢性进行性狭窄/闭塞，而伴有脑底异常血管网形成的疾病，因脑底密集成堆的小血管酷似烟雾，而称之为烟雾病。

        该病在亚洲东部国家如日本、韩国高发，日本MMD的发病率为0.35-0.94/10万人，较美国(0.086/10万人)高。其男女比例约为2:1，而女性患者多在欧洲及美国地区报道。主要的临床症状包括缺血性卒中(患病率为50%-75%)、短暂性脑缺血发作(TIA，50%-75%)和出血(10%-40%)。其临床表现分为10-14岁和40岁左右两个高峰，儿童以缺血性卒中或反复发生的TIA为主，而成人以出血性卒中常见。

        尽管近年来磁共振血管造影(MRA)及脑血管数字减影血管造影(DSA)等检查手段进步，MMD严重性、出血风险、临床转归、术后并发症及血流动力学等评估手段逐渐有报道，但在MMD的诊断及治疗方面仍存在很多争议。本文旨在聚焦于MMD诊断及治疗的更新，也将对目前一些争议性问题进行讨论。

        诊断

        临床评估

        MMD的诊断包括进一步除外Quasi-MMD。Quasi-MMD定义为血管造影提示为典型的MMD特征，但存在潜在的病因如动脉粥样硬化、肌纤维发育不良、Marfan综合征、Down综合征、结节性硬化、常染色体显性遗传的多囊性肾病、自身免疫性疾病、脑肿瘤、脑膜炎及脑辐射等。我们科室成人MMD诊断要求：(1)明确的MMD血管造影特征及家族史;(2)仔细评估188bet在线平台网址 及其他动脉粥样硬化症危险因素如高血压、血脂异常、严重吸烟或酗酒、先天性异常及用药史等。

        尽管家族史对于MMD的预测作用仍不明确，但既往的研究揭示家族性MMD为常染色体显性遗传。Mineharu等发现50% MMD患者的子女可进展为MMD。据此，可充分认为伴有MMD家族史、血管造影提示MMD特征的患者可诊断为MMD;而无家族史患者，其需在排除可能病因的基础上做出诊断。

        影像学评估

        MMD的影像学评估一方面包括血管的评估，可选择经颅多普勒(TCD)、MRA、CTA等。CTA与脑血管造影能很好显示动脉狭窄及闭塞。三维(3D)CTA对于血管解剖异常，如难见的血管分支、脑膜穿行动脉血管间隙及Moyamoya血管(MMV)等显示清晰。因此CTA对于MMD检查可与MRA相比拟。单光子发射CT(SPECT)、灌注或增强CT、MRI灌注成像及正电子发射成像(PET)已经被用于定量评估脑血流量(CBF)及脑血管储备(CVR)能力，此二指标也用于指导治疗选择及结果判定。

        另一方面，评估有症状患者颅内病灶。最常见影像学检查是CT，其对出血等征象显示清晰。然而，尽管CT也可显示脑皮质分水岭区、深部白质、脑室周围或基底节区域的梗死或卒中病灶，但是其对于微小病灶，或仅表现出TIA的MMD患者的诊断价值有限，此时可选择MRI。

        目前MMD的MR诊断标准：(1)ICA末端、或ACA、MRA近端的血管狭窄或闭塞;(2)MRA显示基底节区异常血管网。除了直接MRA之外，可应用MR成像对MMD严重程度、临床预后进行评估。软脑膜强化或高信号，也称之为Ivy征，在增强MR T1序列或液体衰减翻转恢复(FLAIR)序列对于可疑的MMD诊断有意义。

        同时，有很多研究关注成人MMD出血风险的影像学危险因素。研究表明，脑微出血是继发的脑出血显著的预测因子。脉络膜前动脉(AChH)及后循环动脉(PComA)的膨胀和扩张是微出血的决定性因素，其可导致脑室内出血。

        治疗

        MMD目前治疗目的是一方面提高CBF而预防脑缺血的发生，另一方面通过缓解血流动力学压力而减少颅内出血性事件，而对于已经形成的病理改变不可逆转。治疗方法分为药物及手术治疗。

        药物治疗

        药物治疗推荐应用于急性卒中MMD患者，同时也推荐用于相对轻微的MMD患者以防止其进一步进展为卒中。尽管目前在卒中急性期仍缺乏相关证据支持，但抗血栓形成药物如阿司匹林、肝素、阿加曲班推荐应用于成人脑梗死MMD患者。对症治疗包括控制发热、血压、血糖、疼痛等，如患者出现癫痫，需进一步行相关抗癫痫药物治疗。

        为预防慢性期缺血性事件再发，可应用阿司匹林。当阿司匹林不耐受或无效时，其他药物如氯吡格雷或噻吩吡啶等可选择应用。然而，目前缺乏成人MMD患者长期应用抗血栓药物治疗的结局相关数据，因MMD本身具有出血风险，长期抗栓治疗需慎重。

        手术治疗

        外科血管吻合术被认为可通过改善CBF而预防缺血性事件发生。手术治疗包括直接脑血管重建术、间接脑血管重建(搭桥)术及直接间接联合血管重建术。颞浅动脉(STA)-MCA吻合术、STA-ACA吻合术、枕动脉(OA)-PCA吻合术、脑硬膜动脉吻合术(EDAS)、脑颞肌贴敷术(EMS)、脑硬膜血管颞肌连通术等都是可选择的术式。

        研究表明，血管吻合术可有效减少缺血性卒中的风险，降低TIA发生率，改善脑循环动力学。Meta分析提示对于儿童患者，选择直接、间接或联合等术式其治疗效果无显著性差异。而对于成人MMD，间接血管吻合术的效果及手术预防出血的效果仍不明确。

        手术时机及手术方式的选择与患者疾病情况、术者经验、麻醉经验等相关。在我们科室，推荐的手术适应征如下：(1)有症状患者，包括反复出血患者;(2)目前无症状但CTA、MRA或DSA提示MMD进展的患者;(3)Karnofsky功能自主状态评分>70患者;(4)术后4周内无急性卒中或出血;(5)SPECT、CT或MRI灌注成像提示血流动力学不稳定患者。

术后并发症

        血管重建后的并发症包括脑卒中、颅内出血、硬膜外血肿、硬膜下血肿、过度灌注综合征(HSP)、癫痫、感染、皮肤坏死及死亡等。其中HPS指在直接血管重建术后短暂性的神经功能恶化。

        争议性问题

1、成人MMD是独立于儿童MMD的疾病类型，还是由儿童MMD进展而成？

        我们认为成人MMD是独立于儿童MMD的疾病类型。原因如下：(1)成人MMD和儿童MMD主要的临床表现不一致，儿童型以缺血性事件常见，成人出血性事件常见;(2)假设成人MMD源自于儿童时期，血管造影应显示更高级别的血管异常。然而儿童MMD患者具有较高比例的Suzuki III级血管异常。虽然成人MMD可检查到超过IV级的血管异常，但研究发现成人MMD总的Suzuki分级为2.8;(3)儿童MMD可见更活跃的的进程，较成人MMD形成双侧血管异常的可能性更高，且疾病进展更快。

2、动脉粥样硬化与MMD是否有关系？

        另一焦点是MMD及动脉粥样硬化性狭窄/闭塞的异同之处。相同的是，两者都可形成血管狭窄或闭塞。动脉粥样硬化可影响成人MMD血管进展，且动脉粥样硬化可随后伴发的对侧血管异常形成。

        然而，两者病理学基础迥异。蛋白学组认为MMD与动脉粥样硬化的血管性因素不同。Houkin等报道双侧MMD患者与ICA或MRA动脉粥样硬化性闭塞性患者脑脊液中基本成纤维细胞生长因子(bFGF)显著不同(分别为54.7±9.98 pg/ml，6.5±7 pg/ml)。

        Nanba等发现肝细胞生长因子(HGF)可能成为MMD病理学的候选蛋白，因为MMD的HGF水平较ICA闭塞患者显著性升高。在我们实验室，我们分析了成人MMD和动脉粥样硬化性患者之间的视黄酸结合蛋白-I(CRABP-I其可能为MMD的关键性蛋白)。成人MMD CRABP-I的密度的中位数为1.45(0.86-2.52)较动脉粥样硬化组0.85(0.66-1.11)明显升高(P=0.004)。因此，我们认为成人MMD同动脉粥样硬化性狭窄-闭塞病灶明确不同。

3、外科手术后成人单侧MMD进展为双侧MMD的风险？

        单侧MMD以单侧ICA远端、ACA或MCA近端进行性狭窄-闭塞为主要特征。Kelly等发现18%接受搭桥手术的患者为单侧MMD。在单侧成人MMD患者中对侧血管进展的概率0-50%不等，目前观察到的平均进展时间为12.4-34月。

        由于大多数研究并未对患者诊断的年龄(混合了儿童型及成人型病例)、治疗形式(混合了手术及药物治疗)加以区别，而且收集的病例数较少，因此我们不能确切得出患者外科手术血管重建后对侧血管影像学进展的概率。在先前的研究中，6例患者在随访过程中出现了对侧血管影像学进展;对侧血管影像学的进展的概率，指首次血管造影中不能明确的或轻微的M1、A1或ICA狭窄(<30%)，是病情进展显著的危险因素。

        因此，单侧MMD同时具有对侧血管造影异常的患者应积极进行检查及随访。虽然如此，在单侧MMD伴对侧血管进展患者中搭桥手术的效果尚不明确，需要进一步研究加以证实。

4、无症状性MMD治疗策略？是否应行外科手术治疗？

        虽然随着影像学进步，诊断为MMD的患者数量较前增加。但是由于目前仍缺乏无症状MMD患者自然病程的相关数据，对于该类患者的治疗策略仍不明确。在临床上，由于其可导致较高的出血风险，抗血栓药物治疗并不常规推荐应用于无症状性MMD患者。

        部分学者认为无症状性MMD病情活跃，可潜在诱发卒中。在34例未接受手术治疗患者，其中7例出现了卒中：TIA 3例，脑叶梗死1例，颅内出血3例。据估计其年卒中率为3.2%。但是，由于该部分数据来源于无症状性MMD且具有严重血流动力学异常患者。因此，目前无症状MMD患者行外科手术治疗尚无明确证据，未来需要更为详细的研究，如对患者血流动力学进行分层，其结果更有说服力。

5、成人MMD是否与自身免疫性疾病如甲状腺疾病相关？

        有少数报道提出MMD和Graves’眼病可能存在联系。Im等报道MMD与Graves’眼病共同存在可能增加缺血性事件。Tendler等提出T细胞功能异常可能为MMD异常细胞增殖和Graves’眼病主要原因。Liu等推测甲状腺素可能增加交感神经系统的血管敏感性，后者可激发MMD进展过程中血管壁的病理改变。Colleran等推测甲状腺功能亢进可导致高同型半胱氨酸血症，后者与动脉粥样硬化及MMD相关。

        最近，报道发现成人及儿童MMD患者的甲状腺自身抗体水平升高。Kim等报道48.9%MMD患者尽管其处于甲状腺功能正常阶段但其甲状腺自身抗体水平升高。此外，升高的甲状腺自身抗体是MMD显著的危险因素。目前推测甲状腺功能异常与MMD病理进程存在联系，但是，MMD及甲状腺自身抗体或特异性甲状腺条件之间明确的病理机制尚不明确。因此，需要更多的研究来印证MMD与甲状腺自身免疫病之间的关系，可为治疗提供依据。

        结论

        由于影像学检查方法的进步，成人MMD的检出率增加。MMD的预测因素包括疾病严重程度、出血风险、预后及治疗结果，同时诊断上需除外quasi-MMD。血管重建手术对于症状性缺血性MMD患者有效。外科手术血管重建对对于无症状性MMD预防出血的效果及对MMD自然病程的影响尚需进一步研究证实。

        参考文献：

        [1]Kim JE, Jeon JS. An update on the diagnosis and treatment of adult Moyamoya disease taking into consideration controversial issues[J]. Neurological Research, 2014,36(5):407-416.