10月14-16日，2016年中国微循环学会神经变性病专业委员会第四届学术年会在北京圆满召开。大会期间国家神经系统疾病临床医学研究中心、北京天坛医院老年病科张巍教授带来题为“睡眠障碍与认知障碍”的精彩报告。张教授指出，睡眠障碍与认知障碍是老年人群常见的综合征，睡眠障碍是认知障碍患者常见的临床症状之一，认知障碍也常发生在有睡眠障碍的老年人群中。

一、睡眠障碍及认知障碍的概述

睡眠分期

        ◆非快速眼动睡眠(NREMS)：促进机体生长发育，消除疲劳，恢复体力，对学习和记忆十分重要，可分为：入睡期、浅睡眠期、中度睡眠期及深度睡眠期。

        ◆快眼动睡眠(REMS)：与情景记忆的巩固相关。

        老年人睡眠的特点包括睡眠时间减少，入睡时间延长，浅深睡眠比例改变，昼夜节律时相提前，睡眠时唤醒阈值下降，白天易困倦、嗜睡。

睡眠障碍

定义

        睡眠的始发和(或)维持发生障碍，导致睡眠时间或睡眠质量不能满足生理需要，并且影响日间功能的综合征。

国际睡眠障碍分类（ICSD3）

        失眠;与呼吸相关的睡眠障碍;中枢性过度嗜睡;昼夜睡眠节律障碍;异态睡眠;与运动相关的睡眠障碍;其他睡眠障碍

睡眠障碍的流行病学

        睡眠障碍的发生率高，我国约50%老年人存在各种形式的睡眠障碍，国外80%-90%的60-90岁老年人被睡眠障碍困扰。女性发生率高于男性，睡眠障碍的发生率随年龄增长而增高。

睡眠障碍的评估

        临床上对于睡眠障碍的评估首先有评价量表，如匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)、爱泼沃斯思睡量表(ESS)、REM期睡眠行为障碍筛查量表(RBDSQ)。病生理方面可以采用视频多导睡眠监测来监测一系列睡眠相关的指标，如睡眠、呼吸、脑电、肌电、心电等。还有便携式体动记录仪来记录患者的觉醒、肢动等。

睡眠障碍的危害

        情绪障碍、精神疲乏、功能下降、认知障碍、自杀行为。

认知障碍

        认知障碍是以认知功能损害为核心症状的获得性智能障碍综合征。临床症状包括认知受损、睡眠紊乱、情绪障碍、性格变化、人格改变、精神症状、行为异常。

认知障碍的病因分类：

        ◆原发性神经系统疾病

        ▶神经变性疾病：阿尔茨海默病、路易体病、帕金森病、额颞叶变性等

        ▶脑血管病

        ▶感染、正常颅压脑积水、脑肿瘤、脑外伤及脱髓鞘脑病等

        ◆神经系统以外的疾病

        ▶系统性疾病：高血压、冠心病、心衰、房颤、188bet在线平台网址 、高脂血症、甲状腺功能低下、维生素缺乏和中度等。

        ◆同时累及神经系统及其他脏器的疾病

        ▶艾滋病、梅毒

        ▶肝豆状核变性等

认知障碍的程度分类：

        ◆轻度认知障碍：临床症状对患者的基本日常生活能力无影响，复杂的工具性日常生活能力可受到轻微的影响，但不干扰患者功能的独立性。

        ◆痴呆：临床症状严重损害患者的基本日常生活能力和社会功能。

认知障碍的评价：

        临床上应详细询问病史，进行细致的体格检查和成套的神经心理学评价，以及包括神经影像学在内的辅助检查。

二、睡眠障碍与认知障碍关系的研究

失眠

        是指1个月或更长时间内出现入睡困难、睡眠维持与睡眠质量降低等慢性问题，是最常见的睡眠障碍类型。有文献报告，25%的老年人存在失眠。失眠的临床表现包括：

        1)入睡困难、无睡眠感;

        2)夜间睡眠浅，入睡后易醒、觉醒次数增加;

        3)清晨早醒，醒后再入睡困难;

        4)多梦、噩梦;

        5)白天疲乏、困倦。

        一项基于人群的前瞻性队列研究的Meta分析纳入5242个文献，其中479项睡眠障碍研究，有13项失眠研究，其中5项基于人群的前瞻性队列研究纳入分析。结果发现，失眠增加老年人全因痴呆的危险达75%，使AD的风险加倍。

睡眠呼吸紊乱

        定义为在睡眠期中出现的、以异常呼吸模式为特征的疾病。老年男性常见。典型症状包括低通气(浅呼吸、呼吸强度降低)和呼吸暂停(停止呼吸)。

        一项社区人群横断面+队列研究进行长达12年，纳入755例平均54岁的受试者。观察指标除OSA筛查外，还涉及到6个神经认知测评，包括记忆、注意、学习、执行和精神心理等，同时还检测受试人群的APOE4基因的携带情况。最终研究得出结论，在APOE4基因携带者中，中重度睡眠呼吸紊乱与词语学习、单词联想障碍相关。

睡眠呼吸暂停（SAS）

        定义为在睡眠时由多种原因导致的反复发作的呼吸暂停，可引起夜间低氧血症和(或)高碳酸血症，分为阻塞型、中枢型和混合型。男性多于女性。临床表现包括：

        ▶习惯性打鼾：鼾声响亮、且不规则。

        ▶睡眠中出现呼吸暂停，之后仍明显打鼾。

        ▶夜间睡眠多次短暂觉醒，白天嗜睡。

        ▶REM睡眠明显减少，甚至完全缺乏。

        ▶血氧饱和度明显减低，血压升高。

        ▶抑郁、焦虑、注意力不集中、易激惹、幻觉等。

白天过度困倦

        白天过度困倦影响20%-30%的老年人群，睡眠呼吸紊乱、不良睡眠习惯、肥胖、心血管疾病、抑郁等原因都可引起白天过度困倦，而且这些原因均可增加认知障碍的风险。

        来自意大利的一项横断面社区人群研究纳入750例年龄≥65岁的受试者，其中痴呆86例，健康对照者664例。研究利用DSM-IV的标准进行认知障碍的判断，采用MMSE、GDS量表评价认知功能。最后研究发现，白天过度困倦、睡眠袭击均与痴呆相关。

睡眠片段化

        是指患者在夜间睡眠比较浅，容易觉醒，觉醒次数增加，如果超过3次以上就称为睡眠片段化。

        在社区无AD人群中进行的一项前瞻性研究纳入737例受试者，观察睡眠片段化与AD和认知功能之间的关联。研究采用便携式体动记录仪记录受试者的觉醒和肢动，利用19个神经心理学评价量表全面评价认知功能。评价随访3.3年。研究结果显示，睡眠片段化与AD的发生及其认知功能的下降相关。

睡眠时长

        1/3以上的成人有规律性睡眠时长的缩短或延长。很多研究发现，睡眠时长可能是预测老年群体认知结局的因素之一。

        通过研究我们可以发现，睡眠时长增加，与认知能力的降低相关。睡眠时长缩短，也与认知能力的降低相关。因此，睡眠的时间应适度为好，老年人6-8小时，成年人7-9小时。

昼夜节律紊乱

        昼夜节律紊乱为24h生物节律发生改变，常见于神经变性疾病。昼夜节律紊乱可通过依赖睡眠的途径影响认知功能，增加老年认知障碍的风险。睡眠-觉醒节律片段化与认知功能的恶化相关，主要累及的认知领域包括记忆力、信息处理的速度与执行功能等。

睡眠质量下降

        ◆与以下认知领域受损有关：工作记忆、长期记忆;视空间能力;注意力定势转移;推理能力;解决问题的能力;整体认知功能。

        ◆睡眠质量下降可能是导致痴呆病理学的潜在因素之一：

        ▶在认知正常的老年群体：睡眠片段化与Aβ沉积增加相关。

        ▶在携带APOEε4等位基因的老年群体：与AD、认知功能下降、淀粉样斑块及神经原纤维缠结形成有关。

        ▶在轻度睡眠障碍的老年群体：向痴呆进展。

三、睡眠障碍与认知障碍关系的机制

神经病理蛋白增加

        睡眠时，大脑皮层细胞外间隙增加约60%，清除Aβ等物质。在生理状态下，脑内Aβ水平呈现昼夜波动，即睡眠时下降，觉醒时增加。睡眠障碍时神经病理蛋白增加的机制如下：

1、睡眠障碍是应激反应：

        ▶产生大量自由基;

        ▶降低抗氧化系统的功能：铜锌超氧化物歧化酶

        ▶激活下丘脑-垂体-肾上腺轴：促肾上腺激素释放激素受体的表达增加;增加兴奋性神经递质的分泌，提高神经元的兴奋性。

2、神经元活性与睡眠-觉醒周期相关：

        ▶觉醒时，兴奋性突触后电流的频率和幅度增加;而睡眠时降低。

        ▶神经元活性增加时，Aβ水平升高;神经元活性降低时，Aβ水平降低。

神经递质系统失衡

睡眠-觉醒与认知功能的共享通路：

        1、促进觉醒的神经递质系统：

        ▶乙酰胆碱：基底前脑、脑干

        ▶谷氨酸：基底前脑

        ▶血清素：脑干

        ▶去甲肾上腺素：脑

        ▶食欲素：丘脑下部

        ▶组胺：丘脑下部

        2、抑制觉醒的神经递质系统：

        ▶γ-氨基丁酸：丘脑、基底前脑、丘脑下部

昼夜节律生物钟的退变

1、视交叉上核的改变

        ▶视交叉上核是人体的生物钟，其功能与24小时的昼夜节律变化同步。

        ▶AD患者视交叉上核神经元变性死亡、数目减少，并出现AD病理改变，包括β-淀粉样斑块和神经原纤维缠结。

2、松果体褪黑素及其受体的改变

        ▶褪黑素是由松果体在视交叉上核的调控下分泌的吲哚类激素，通过其MT1和MT2受体调控昼夜节律。

        ▶褪黑素可抑制Aβ形成，减少AB聚集和沉积，减轻Aβ对线粒体DNA的氧化损伤。

        ▶降低凋亡相关因子Bax、Caspase-3等的表达。

相关脑区结构、功能变化

        ▶灰质体积明显减少。

        ▶白质完整性受到破坏。

        ▶脑组织出现低代谢。

四、睡眠障碍与认知障碍的综合管理

非药物治疗

1、建立健康的生活方式

        ▶规律作息，养成良好的睡眠习惯。

        ▶改善睡眠环境，提高环境舒适度。

        ▶白天适当活动，控制午睡时间，运动和休息需平衡。

        ▶注意合理饮食，睡前避免饮用含咖啡因的饮料及烟酒。

2、心理治疗

        ▶进行睡眠卫生知识宣教，消除顾虑。

        ▶给睡眠障碍患者关心和安慰。

        ▶寻找情绪因素，进行心理干预。

3、行为治疗

        ▶通过身心放松促进自律神经活动朝着有利于睡眠的方向转化，并使警觉水平下降，从而诱导睡眠的发生。

        ▶行为疗法：渐进性放松训练、睡眠限制、刺激控制疗法等。

        ▶通过纠正患者在睡眠认知上的偏差而消除恐惧，使患者易于入睡。

药物治疗

1、认知障碍

        ▶AD的治疗药物：胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐和卡巴拉汀)及美金刚。

        ▶有研究显示，其在改善认知功能的同时，对睡眠节律及睡眠结构也具有改善作用，提高睡眠质量。

2、睡眠障碍

        ▶苯二氮卓类药物：老年人宜选用半衰期中等的药物(阿普唑仑等)。

        ▶新型镇静催眠药：半衰期较短，不良反应较少(扎来普隆、佐匹克隆及吡唑坦)。

        ▶抗抑郁药：适用于合并抑郁、焦虑的认知障碍的老年人。

        ▶非典型抗精神病药：多用于伴有严重精神障碍的失眠患者。

        ▶褪黑素：能缩短入睡时间，增加睡眠总时间，调节睡眠周期，提高睡眠质量;改善轻度认知障碍，并可能阻止其向痴呆转化。

其他治疗

1、持续性气道正压通气（CPAP）

        ▶减轻睡眠呼吸紊乱导致的认知障碍，改善注意力、精神运动速度、执行能力及延迟回忆，改善严重阻塞性睡眠呼吸暂停患者的执行功能。

2、光照疗法

        ▶光线是昼夜节律的重要调节因素，适当、定时暴露于光线中可改变昼夜节律，对睡眠-觉醒节律改变的患者有效。

        ▶改善睡眠昼夜节律紊乱取决于暴露的时段和强度，早晨光照可使周期提前，傍晚光照可使周期延迟。

五、总结

        ◆老年期睡眠障碍与认知障碍常见。

        ◆老年期睡眠障碍与认知障碍之间关系密切：睡眠障碍是认知障碍的临床表现;睡眠障碍通过多种病理生理机制导致或加重认知障碍。

        ◆早期识别及综合干预睡眠障碍可延缓老年认知障碍的发生及进展。