11月4-6日，2016华夏神经病学论坛暨第二届中国医疗保健国际交流促进会神经病学年会于北京国家会议中心圆满召开。与会期间，北京协和医院神经科崔丽英教授就肌萎缩侧索硬化(ALS)的目前研究现状及面临的挑战进行了介绍。

        ALS是运动神经元病(MND)最常见的表型，可累及脊髓前角细胞、脑干运动神经核及锥体束，损害上、下运动神经元，临床表现为进行性加重的肌肉萎缩、无力及锥体束征，最终导致吞咽困难和呼吸肌无力而死亡。近年来，有关ALS的研究在发病机制(基因突变)和认知功能障碍方面都有很大进展。随着这些进展，我们现在在临床分类方面遇到了很多挑战。

ALS近年研究现状

基因突变的研究进展

        1993年，美国的Rosen等发现18个ALS家系中有13个家系检测出SOD1突变。之后基因突变相关研究受到很多人的关注，成为ALS发病机制方面的研究热点。然而，迄今为止ALS发病机制尚不清楚。目前已发现20多种与ALS相关的突变基因，4种最常见，即C9orf72基因、SOD1基因、反式激活反应-DNA结合蛋白(TARDBP)基因和FUS基因。

        国内学者也做了很多这方面的工作，并成立ALS协作组。在北京协和医院进行的一项研究中纳入了344例患者，其中家族性肌萎缩侧索硬化(FALS) 20例，散发性肌萎缩侧索硬化(SALS) 324例，基因突变5.8%(FALS40.2%，SALS4.2%)。

        这项研究与国内许多其他研究结果一致，表明SOD1基因突变在FALS中比较常见，而C9orf72基因突变相对少见。从SALS来看，C9orf72基因突变更低了，散发型基因突变的发生率还是比较低的。通过综合很多医院的数据发现，国内外在遗传性背景方面存在很大差异，C90RF72在中国人群中少见。

认知功能障碍的研究

        ALS认知功能障碍的研究也是近年来研究的热点，传统观点认为ALS仅累及运动系统，如脊髓前角细胞、脑干运动神经核和锥体束，以及上、下运动神经元功能受累的表现。最新观点认为ALS是以运动为主，但多系统受累，包括认知功能损害。比如ALS伴有PD和AD者增加;15%伴额颞叶痴呆(FTLD);25%有认知功能障碍，以执行功能受累最为突出。

        研究发现，ALS合并额颞叶痴呆的患者增多。众所周知，额颞叶变性(FTLD)是一组病理、遗传与临床均具有异质性的综合征，选择性累积额叶与颞叶，突出表现为性格改变、行为异常和(或)语言障碍。

        2006年，Neumann等发现ALS和FTLD患者脑和脊髓标本中存在TARDNA结合蛋白43(TDP-43)病理性表达，认为ALS与FTLD属于同一谱系疾病，即TDP-43蛋白病。多个报道证实ALS、FTLD以及ALS-FTLD可在同一家系中出现，ALS可以合并FTLD已成为共识。

ALS认知障碍分型

        ▶认知功能正常(NC)

        ▶执行功能障碍(ECI)

        ▶非执行功能障碍(NECI)

        ▶合并FILD(ALS-FTLD)

        ▶合并其他痴呆(ALS-D)

心理学与诊断标准

        心理学：

        ▶执行：语音流畅性、倒背数字广度、stroop色次测验、画钟

        ▶语言：复述和语义流畅性

        ▶注意力：顺背数字广度、符号数字转化测验

        ▶记忆：情景记忆、联想学习

        ▶视空间：画钟，临摹测验

        诊断标准：

        ▶认知障碍：≤2SD

        ▶痴呆：DSM-IV

        ▶FTLD：Neary标准

面临的挑战

        近些年随着对ALS的非运动症状、遗传机制、潜在生物标志物等的深入研究，对现有的分类方法提出了挑战，有些作者建议将非运动症状、相关基因信息、病理亚型、生物学标记物等相应领域内的进展纳入到ALS的分类中来，这对我们临床医生来说是个非常严峻的挑战。

        ALS的诊断标准包括El Escorisl标准，该标准于1994年由世界神经病学联盟出于研究和临床试验目的而提出的，在认识到实验室检查的重要性之后，上述诊断标准于1998 年被修订，并提出了Airlie House诊断标准。2008年Awaji-Shima标准提出，在研究方面，Awaji-Shima标准提高了诊断的敏感性。但这些诊断标准并不能解决临床所有表型的诊断。比如PLS、PMA是独立疾病还是ALS谱系的一部分?连枷臂综合征和进行性球麻痹是部位诊断还是独立疾病?这些问题仍需在临床中探讨。

        现在的分类有两个主要目的：1)便于临床诊断和研究。后者包括药物的研究，需要详细的分类，各种亚型以便找到药物治疗的靶点。神经系统变性病的早期诊断，对于治疗非常重要。2)便于与患者进行日常诊断和治疗的沟通。

小结

        ➤中国ALS患者具有与欧美国家患者不同的遗传学背景，C90RF72在中国人群中少见，但其仍是ALS-FTLD的重要致病基因。

        ➤行为变异型额颞叶痴呆仍然是ALS合并痴呆的最主要类型

        ➤随诊对ALS运动外表现的研究，传统的分类面临挑战