引言：脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)是指由于外界直接或间接因素导致脊髓损伤，在损害的相应节段出现各种运动、感觉和括约肌功能障碍，肌张力异常及病理反射等的相应改变。因而过去的研究大多集中于运动和感觉的恢复。但是，近年来，随着研究的深入，脊髓损伤后中枢性疼痛对患生活质量的影响，越来越受到重视，最近研究报道：SCI 后疼痛的发生率高达 77-86%。SCI 导致的中枢性疼痛常表现为慢性、剧烈、难治的特点；虽然近年来于 SCI 引起的中枢性疼痛的分子及细胞学变化的研究有了一定进展，并且针对新的研究机制的治疗方法已经应用于临床，但是治疗效果欠佳。本文拟从 SCI 继发中枢性疼痛机制及目前临床药物治疗的研究方面做一综述，并对将来临床药物治疗的靶点做一展望，期望能为 SCI中枢性疼痛的机制及治疗的研究提供帮助。

　　1．中枢性疼痛机制

　　随着脊髓损伤动物模型的出现及对临床病人资料的积累，人们对 SCI 中枢性疼痛的机制虽然没有完全阐明，但是对其发生机制有了一定的认识。不难发现中枢神经系统的可塑性变化的发生是 SCI 中枢性疼痛的发生基础，围绕着中枢神经系统的可塑性变化展开的研究已经初具成果。

　　1.1 脊髓中枢敏化

　　近年来大量研究揭示了 SCI 之后的细胞和分子学变化，神经元活性上调，导致中枢兴奋性增加，包括传导通路中递质、受体等的变化，而引起痛觉感知方面的变化，如痛觉过敏、痛觉超敏等。谷氨酸是人体的主要兴奋性氨基酸之一，在中枢神经系统中起兴奋性神经递质作用，McAdoo 等提出神经损伤之后，兴奋性谷氨酸的释放导致神经元兴奋性增高，是导致中枢敏化产生慢性疼痛的直接原因；刘志芳等研究发现兴奋性谷氨酸受体-1 参与了脊髓损伤后脊髓中枢兴奋性升高的过程，与 SCI 慢性疼痛的发生密切相关。Scheifer 等提出脊髓背角损伤之后的异位冲动产生或背角损伤之后的去传入在中枢敏化也起到了重要的作用。其它研究如 GABA 中间神经元的紧张性抑制降低，上传易化；NMDA受体或其他代谢性谷氨酸受体的变化等都可以导致中枢敏化的产生和维持。 Falci等观察到脊髓损伤水平和脊髓损伤水平以下的疼痛时，脊髓损伤阶段神经元活性的变化，如神经元自发活性增强、C-纤维高反应性等。Finnerup等比较了脊髓损伤平面疼痛伴有及不伴有脊髓损伤平面以下疼痛的损伤部位的神经元活性，发现损伤部位的神经元高活性与损伤平面以下疼痛的发生密切相关。 Hari 等的研究结果也提示损伤部位的可塑性变化与损伤平面以下疼痛的发生有关。中枢敏化的发生，导致背角神经元刺激阈值下降、感受野范围变大、后发放延长，与中枢性疼痛的发生密切相关。

　　1.2 脊髓上结构的敏化

　　近年来研究密切关注丘脑在 SCI 导致中枢性疼痛中的作用。Boord 等研究发现 SCI伴有神经病理性疼痛的病人在丘脑可观察到低频率的脑电图变化；而应用质子磁共振光谱法发现 SCI 伴有神经病理性疼痛的病人丘脑代谢变化发生改变；pattany 等研究发现中枢痛病人丘脑抑制性神经元功能降低，胶质细胞激活。Hains 等在动物研究发现丘脑 VPL 周围钠离子通道高度表达，并且与 SCI 脊髓损伤水平以下缩抓阈值降低有关；wang 等在丘脑腹后外侧核给予乙琥胺（T 型钙离子通道阻滞剂）可提高大鼠机械刺激和热刺激缩抓反应阈值。现在的研究虽然还不能完全证实丘脑是 SCI 导致慢性疼痛的调节中枢，但是 SCI 导致脊髓的可塑性变化可进一步影响丘脑发生可塑性变化。

　　1.3 胶质细胞与SCI 慢性疼痛

　　胶质细胞在神经调制、神经营养和神经免疫方面起到了关键的作用，能够参与信号转导和传递、对突触的发生及突触传递效能均能产生影响，脊髓胶质细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞）的激活参与神经元结构和功能的重塑，形成有完整功能的突触，介导痛觉过敏的产生和痛觉的持续状态。胶质细胞是脊髓参与疼痛调制过程、导致痛觉改变或痛觉过敏的重要机制之一，其中星形胶质细胞和小胶质细胞与痛信号转导和调控的关系最为密切。Peng等研究发现小胶质细胞的激活和 TNF-а 的表达与 SCI慢性中枢性疼痛密切相关；nesic等从SCI 慢性疼痛大鼠脊髓分析发现大量与炎症和星形胶质细胞活化相关基因的表达明显增加，提示星形胶质细胞细胞的活化与慢性疼痛的发生有关。Haims等在脊髓损伤四周形成慢性疼痛后，给予鞘内注射米诺环素（小胶质细胞抑制剂），结果显示：脊髓小胶质细胞激活被抑制，腰髓背角神经元兴奋性降低，行为学检测缩抓反应阈值升高；提示：小胶质细胞激活在脊髓损伤平面下疼痛的维持中起重要作用。最近的研究表明施旺细胞在急性脊髓损伤中有治疗作用，Ban DX等在大鼠急性损伤模型中联合移植激活的施旺细胞及骨间叶干细胞发现能促进受伤肢体的功能恢复并减少胶质瘢痕形成。

　　1.4 疼痛传导通路的变化

　　虽然 SCI 发生之后，疼痛传导通路广泛，但是脊髓损伤节段背角神经元兴奋性增高时产生和维持慢性疼痛发生的主要原因。Finnerup等提出损伤平面以下疼痛的原因，推测背角神经元兴奋性增高而使伤害性冲动传入，通过多突触传递，到达丘脑，通过丘脑的一系列变化如代谢、胶质细胞激活、通道受体的改变等而引起痛觉阈值降低，导致损伤平面以下继发痛。而 melzack 等也提出假说，对于完全性脊髓损伤患者，传入神经受阻，因而缺乏远端信息传入，使脑干下行抑制系统抑制作用减弱，外周非伤害性刺激触发上行投射通路兴奋，产生长时间异常高频放电，而产生疼痛，是触诱发痛。虽然假说很多，但是机制未完全阐明，完全性脊髓损伤时，脊髓传导通路被阻断，而无损伤平面以下伤害性冲动传入，finnerup 不能解释完全性脊髓损伤损伤水平以下疼痛的发生；而不完全脊髓损伤时，部分传导通路可继续传导伤害信息，不缺乏远端信息传入，melzack 不能对不完全脊髓损伤患者的疼痛机制，传入神经仍有部分残留现象做完全说明，假说有待于进一步研究证实。

　　2. SCI 慢性疼痛的临床药物治疗

　　SCI中枢性疼痛的发生，不仅是损伤部位脊髓的损伤，更累及到整个神经通路，因此SCI之后的疼痛的发生机制是复杂的，现在临床上虽然治疗方法多种多样，但疗效多不确切，临床用药多是经验性用药。在报道的文献中，对于 SCI 慢性疼痛治疗的分型及评价标准亦多种多样，过多关注于神经病理性疼痛而忽视其它如骨骼肌肉疼痛；过多关注于疼痛，而忽视其它伴随症状如焦虑，肌痉挛等。

　　2.1 抗惊厥药物

　　抗惊厥药是最常用的治疗神经病理性疼痛的药物，其中加巴喷丁类药物是目前临床疼痛

　　治疗的一线用药。加巴喷丁类药物是神经递质 GABA 的类似物，该类药物不直接作用于GABA受体，而是通过与 N型电压门控钙离子通道的相互作用及间接作用于 NMDA 受体而增加抑制性神经元的活性，抑制伤害性信息的传导。文献报道普瑞巴林可通过抑制脊髓背角兴奋性谷氨酸释放，减轻中枢敏化而发挥镇痛作用。目前最常用的是普瑞巴林和加巴喷丁。 Siddle 等在一组病人的随机对照实验中证实：普瑞巴林组（n=70）相比于对照组(n=67)能有效的缓解完全和不完全脊髓损伤病人的慢性疼痛，并改善睡眠质量；Vranken等的研究结果也支持 siddle 的结论，普瑞巴林剂量递增的降低 SCI 慢性疼痛病人的 VAS 评分。Levendoglu 等在实验中研究了持续时间超过 6 个月的神经病理性疼痛的 SCI 患者，证实加巴喷丁能有效缓解疼痛；tai 等人的研究显示，加巴喷丁能明显的缓解病人“不舒服的感觉”，但是疼痛只是趋向于缓解，无明显统计学差异，但 tai 研究样本较少，只有 7 例。rintala等在随机对照实验中证实加巴喷丁与阿米替林、苯海拉明（对照组）比较，未能证实加巴喷丁有明显的缓解疼痛作用。 拉莫三嗪是作用于电压门控钠离子通道的抗惊厥药。Finnerup 等研究报道，在一组22 例病人的随机对照实验中，拉莫三嗪能缓解不完全脊髓损伤 SCI 病人的脊髓损伤平面及脊髓损伤平面以下疼痛，但对 SCI完全损伤病人的疼痛缓解无统计学意义。

　　2.2 抗抑郁药物

　　抗抑郁药作用于肾上腺素受体及 5-HT 受体，而导致 CNS中去甲肾上腺素及 5-HT 浓度增加，抑制疼痛信号的传导，来发挥镇痛作用。有研究报道了对阿米替林和曲唑酮的研究。 阿米替林是最常用的三环类抗抑郁药，通过抑制突触再摄取 5-HT 及去甲肾上腺素来发挥镇痛作用。rintala 等在随机对照实验中证实加巴喷丁与阿米替林、苯海拉明（对照组）比较对于流行病学研究中心抑郁量表（center for epidemiologic studies depressionscale-short form）抑郁评分＞10 分，阿米替林可明显减轻 SCI 患者慢性疼痛；但对于评分＜10 分，效果不佳。曲唑酮是选择性的抑制 5-HT 和去甲肾上腺素（25:1）的药物，因此理论上具有更好的镇痛作用并副作用少。但是 Davidoff 等[27]报道在一组双盲对照实验中，曲唑酮对于缓解 SCI 慢性神经病理性疼痛无效。

　　2.3 镇痛药

　　氯胺酮和吗啡是临床常用的镇痛药物，大量研究也集中于这两种药物的研究。氯胺酮是一种 NMDA 受体拮抗剂，在临床中被用于治疗神经病理性疼痛。文献报道氯胺酮可通过抑制 TLR-3而抑制小胶质细胞 MAPK 途径激活来发挥镇痛作用。在SCI慢性疼痛的研究中，kvarnstrom 等报道了 10 例患者的随机对照研究，并证实氯胺酮能明显减轻自发性神经病理性疼痛。Amr YM 报道小剂量氯胺酮联合加巴喷丁可安全、有效的治疗SCI 中枢性疼痛。吗啡通过直接作用于中枢神经系统 ū 受体来发挥镇痛作用；可乐定作用机制是通过抑制背角的初级传入神经纤维，并减少 P 物质在背角的释放来发挥镇痛作用。Siddall 等报道在 20 例 SCI患者神经病理性疼痛的随机对照交叉实验，当单独应用吗啡或可乐定行鞘内置管注射时，都可以观察到疼痛缓解，但与对照组相比，无明显统计学意义；但是当给予吗啡可乐定混合液时可以观察到明显的疼痛缓解，与对照组相比，有明显统计学意义，显著缓解慢性疼痛；提示吗啡和可乐定有药物协同作用。曲马多是一种弱阿片受体激动剂及单胺摄取抑制剂。Norrbrink 等报道了在 35 例神经病理性疼痛患者随机双盲对照实验，曲马多能明显缓解焦虑，改善睡眠，但是对疼痛所致不愉快感觉及抑郁无明显改善。

　　2.4 骨骼肌松弛药

　　巴氯芬能激活 GABA 受体，降低脊髓单突触或多突触的反射电位，产生骨骼肌松弛作用。Herman 等在 10 例病人的随机对照实验中，发现鞘内注射巴氯芬能明显缓解 SCI 患者神经病理性疼痛（烧灼痛）；loubser 等在一组 16 例病人的研究中发现，在持续给予巴氯芬的 6 个月和 12 个月相比较，神经病理性疼痛都可缓解，但是无统计学意义，但是骨骼肌肉疼痛明显缓解，有统计学意义。

　　2.5 其它药物

　　除此之外，很多其它药物在临床上应用也被证明有治疗意义。有研究证实肉毒素对于SCI 病人慢性疼痛有明显缓解作用。利多卡因静脉注射可短时间内（45min）缓解 SCI 疼痛。

　　3. 讨论

　　中枢性疼痛的最常见病因是 SCI，由于疼痛顽固，治疗效果不佳，使很多患者陷入抑郁、绝望甚至自杀的悲惨境地，疼痛严重影响 SCI 病人的生活质量。随着对 SCI 研究的深入，慢性疼痛治疗成为一个 SCI 的研究热点。

　　近年来对于 SCI 慢性疼痛机制的研究不断深入，特别是随着动物模型的不断出现，如脊髓半切模型、脊髓撞击模型、缺血模型等，对 SCI 的机制研究达到新的高度。但是这些模型虽然模仿人类的脊髓损伤，仍然有不足之处。SCI 病人主要表现为持续性疼痛（ongoing pain），但是动物模型的研究多关注于诱发痛（evoked pain）。 人 类 SCI 慢性疼痛多表现为对冷刺激和光刺激的敏感性，而动物实验多应用热刺激等来反映疼痛程度；而且动物模中焦虑、压抑等心理因素引起动物行为的改变等混杂因素常无法排除。因此，在动物模型取得的实验进展尚需要进一步在人体验证。目前对于机制的研究多集中于神经元兴奋性及传导通路的研究上，各种假说的建立也是建立于目前的基础之上，因此假说目前尚不能完全确立，各有优缺点，需要进一步研究证实。

　　临床用药现在的主要作用靶点为作用于受体或信号通路等，且多属于经验用药。从目前报道来看，抗惊厥药加巴喷丁和普瑞巴林为治疗 SCI 慢性疼痛的首选用药，虽然 Rintala 等的实验未能证实加巴喷丁的镇痛作用，但大多数实验都支持加巴喷丁的镇痛作用，Rintala的实验结果仍需要继续分析原因，可能与 SCI 损伤不同压型的镇痛效果不同有关。拉莫三嗪对 SCI 病人的不完全损伤的患者有效，但对全部 SCI 病人的疼痛缓解无统计学意义。示 SCI 分型诊断对合理用药的必要性。阿米替林对于合并有抑郁症状的 SCI 患者效佳，但在应用同时应注意阿米替林副作用，特别是在老年人应用。慢性疼痛的同时多伴有抑郁症状，新的选择性更高的抗抑郁药在临床应用有更广阔的前景。氯胺酮和利多卡因都有短期的缓解效果，但长期疗效不佳，新的改变给药途径的类似药物值得开发在临床应用。曲马多是近年来临床应用较多的药物，实验也正是可缓解 SCI 病人慢性疼痛，同时缓解焦虑，改善睡眠，可在临床应用。对于难治性疼痛，联合用药可提高疗效，避免药物不良反应，吗啡与可乐定联合鞘内给药明显缓解疼痛，为 SCI 慢性疼痛的治疗提供了一条可行的道路。文献报道治疗巴氯芬被研究证实能明显缓解骨骼肌肉痛，但对神经病理性疼痛的缓解有争议，提示对于SCI 的分型治疗的意义。其它如肉毒素的治疗作用报道较少，仍需进一步研究。

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