IL-36属IL-1超家族，近年来研究表明其与中性粒细胞性炎症关系密切，但机制尚不清楚。该文结合了体内、外方法，使用原代小鼠和人类细胞，以及急、慢性小鼠肺部炎症模型，深入剖析了IL-36促进肺部炎症的细胞间信号通路和可能的作用机制。

        动物实验表明：1.与野生型相比，暴露在香烟烟雾或香烟烟雾+H1N1流感病毒中的IL-36受体缺陷小鼠的肺部炎症程度有所减轻;2.中性粒细胞是IL-36的来源，IL-36通过与GM-CSF和病毒模拟物Poly(I：C)合作促进中性粒细胞、巨噬细胞和成纤维细胞的激活，是肺部炎症的关键上游放大因子;3.IL-36独立于其他的IL-1家族成员，是中性粒细胞性肺部炎症的关键上游放大因子，为以IL-36为靶点治疗各种中性粒细胞性肺部疾病提供了理论基础。

        背景和目的

        近来研究表明，IL-1家族细胞因子IL-36α、IL-36β和IL-36γ成为导致人类疾病急慢性组织炎症的原因，IL-36可由皮肤上皮或肺上皮细胞产生。皮肤炎症[泛发性脓疱性银屑病(GPP)和化脓性汗腺炎]、关节炎(类风湿关节炎)和肠道炎症(炎症性肠病和实验性结肠炎)的实验动物模型表明，IL-36是重要的炎症介质。对于肺部疾病，目前普遍认为IL-36在小鼠实验性细菌性肺炎和病毒性肺炎中起重要作用。在IL-36主导的疾病中，常见有中性粒细胞的存在。因此，有理由认为IL-36细胞因子是肺部疾病的重要致病因子，特别是那些以中性粒细胞聚集为特征的疾病，如严重的非T2哮喘、COPD、急性呼吸窘迫综合征和囊性纤维化。

        相关研究已将IL-36与多种病变组织中的中性粒细胞炎症联系起来，然而IL-36的驱动病理机制仍不清楚。本文使用野生型(WT)和基因敲除(KO)型老鼠以及原代人类细胞来探索协调中性粒细胞肺部疾病的刺激和反应的网络，为以IL-36为靶点治疗呼吸道疾病提供理论基础。

        实验研究结果

        IL-36在中性粒细胞肺炎症中的表达。 在肺泡中，IL-36γ可作为上游炎症驱动因子，促进中性粒细胞和巨噬细胞募集和产生促炎性IL-1家族细胞因子，无论是单独还是与GM-CSF联合使用都能起到促进中性粒细胞和巨噬细胞产生促炎性IL-1家族细胞因子的作用。

        IL-36是巨噬细胞和成纤维细胞的上游炎症驱动因子。实验发现突出了IL-1α/β和IL-36激活之间的差异，并明确指出IL-36是人和小鼠巨噬细胞和成纤维细胞的上游放大器。

        IL-36在体内中性粒细胞肺炎症中起重要作用。在通过IL-1RAP发出信号的IL-1细胞因子家族中，IL-36细胞因子在CS+H1N1小鼠的肺部炎症反应中起很大作用。

        IL-36与聚肌苷酸-聚胞苷酸(Poly(I：C))协同作用于巨噬细胞和成纤维细胞。POYL(I：C)增加了肺上皮细胞促炎细胞因子的产生，并与IL-36协同进一步放大促炎途径。

        在急性肺损伤中，中性粒细胞是IL-36γ的来源之一。中性粒细胞可以促进组织重塑，细胞和介质如何与IL-36相互作用以促进中性粒细胞肺部炎症的假想模型如下图所示。

        讨 论

        文章结合了香烟烟雾、病毒模拟物Poly(I：C)和细菌(LPS)诱导的慢性和急性肺部炎症模型，以及其他体内和体外的方法，使用了小鼠和人类的原代细胞，确认IL-1细胞因子家族中的IL-36是急性和慢性肺部炎症的早期上游先天免疫驱动和放大因子，尤其是与中性粒细胞相关时。从机制上讲，肺中性粒细胞既是IL-36的细胞来源，又是IL-36的靶细胞，IL-36促进肺巨噬细胞、成纤维细胞和上皮细胞的促炎活性。IL-36刺激前馈信号，导致成纤维细胞和巨噬细胞产生IL-36和IL-1。此外，IL-36与病毒类似物Poly(I：C)和GM-CSF协同增强巨噬细胞和成纤维细胞的促炎反应。

        综上所述，使用了几种小鼠模型来反映COPD患者肺部炎症的重要触发因素，如CS、CS+H1N1、Poly(I：C)和LPS，使我们能够从机制上研究IL-36和中性粒细胞肺部炎症之间的相互作用。研究发现损伤的上皮细胞释放GM-CSF，从而增加了肺泡IL-36的表达。IL-36随后激活肺泡和间质巨噬细胞以及成纤维细胞，产生IL-1、CXCL1、GM-CSF、MMPs和IL-36。由此，研究确定IL-36是中性粒细胞性肺部炎症的关键上游促炎驱动和放大因子，并对先前在人类疾病和动物模型中观察到的IL-36和中性粒细胞炎症之间的联系提供了可能的解释，该研究数据为探索靶向IL-36治疗肺部疾病的潜力提供了理论基础。

        参考文献

        1. Koss CK, Wohnhaas CT, Baker JR,et al. IL36 is a critical upstream amplifier of neutrophilic lung inflammation in mice. Commun Biol 2021;4(1)：172. doi: 10.1038/s42003-021-01703-3